又是一年清明时
清明
近年来，免疫药物不仅在晚期食管癌治疗领域取得了辉煌的成就，而且改写了食管癌的治疗模式。多项食管癌一线免疫治疗III期临床研究结果于今年美国临床肿瘤学会会议上陆续公布，版中国临床肿瘤学会食管癌诊疗指南也已完成更新并将免疫联合化疗纳入食管癌的一线治疗，因此，今年又被称为食管癌免疫治疗的一线年。自年始，食管癌免疫治疗在短短4年内完成了从三线到二线再到一线的全线覆盖。《中国医学论坛报》有幸邀请到医院贾永旭教授，梳理今年食管癌一线免疫治疗新进展、展望食管癌免疫治疗新方向、实现食管癌患者全程管理。本文将访谈内容整理如下，供读者参考。
贾永旭教授
医院肿瘤内科
副主任医师，医学博士，硕士生导师
香港大学访问学者
中华医学会河南省医学分会肿瘤学分会青委会副主任委员
中华医学会河南省医学分会肿瘤学分会专业委员会秘书
河南省食管癌胃癌综合诊疗中心骨干成员
河南省医学会分子靶向治疗青年委员会委员
河南省医学会化疗委员会委员
河南省医学会急危重症委员会委员
贾永旭教授访谈视频
突破不断，免疫治疗为食管癌患者创造更佳临床获益
Q1：请您分享年食管癌免疫治疗最新进展。
贾永旭教授：KEYNOTE-研究是首个探索免疫联合化疗在晚期食管癌一线疗效的全球多中心III期临床试验。研究一共入组例食管鳞癌（ESCC）和胃食管结合部癌患者并随机分配至帕博利珠单抗+化疗或单纯化疗组，化疗方案为顺铂+5-氟尿嘧啶（DDP+5-FU)，主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。全球人群数据显示，联合帕博利珠单抗后，ESCCCPS≥10和ESCC人群mOS可分别从8.8个月、9.8个月提升至13.9个月、12.6个月。从风险比（HR）角度分析，免疫联合化疗的mOS获益优势人群依次为ESCCCPS≥10、CPS≥10、ESCC。此外，联合免疫治疗可有效提升晚期食管癌客观缓解率（ORR），从29.3%至45.0%。日本亚组数据分析提示，相较全球人群，日本患者生存获益更为显著。中国亚组基线特征虽差于全球人群，但意向治疗分析（ITT）人群HR值略优于全球和日本人群，值得注意的是，ITT人群OS获益主要来自于优势人群的贡献。该研究奠定了食管癌一线治疗中免疫联合化疗的治疗模式、改变了食管癌一线治疗格局、是一个有开创意义的里程碑式研究。
CheckMate-研究是评估一线双免治疗或免疫联合化疗较单纯化疗对晚期食管癌疗效的III期临床试验。研究共入组例ESCC患者，按1：1：1比例随机分配至三组，化疗方案仍为DDP+5-FU，免疫药物为纳武利尤单抗，主要研究终点是PD-L1≥1%人群的OS和PFS。PD-L1≥1%人群OS和1年PFS率在单纯化疗组、免疫联合化疗组、双免组分别为9.1个月、15.4个月、13.7个月和10%、25%、26%。ORR和持续缓解时间在化疗组、免疫联合化疗组、双免组分别达20%、53%、35%和5.7个月、8.4个月、11.8个月。双免组ORR较化疗组提升主要由完全缓解患者贡献，因此，双免组的优势是药物一旦起效患者可获得深度缓解，延长获益时间。该研究首次在食管癌PD-L1+人群中实现了去化疗的治疗模式，同时双免组对晚期食管癌一线治疗在缓解持续时间等方面也令人感到欣喜。
ORIENT-15研究是信迪利单抗+化疗对比单纯化疗作为晚期ESCC患者一线疗效的III期临床试验。研究共入组例ESCC患者，信迪利单抗剂量以60kg体重为界值进行个体化给药，主要研究终点CPS≥10和ITT人群的OS，PD-L1亚组分析采用CPS和TPS双评分。结果提示，CPS≥10和ITT人群使用信迪利单抗+化疗均取得更优的OS获益，化疗组OS为13.6个月和12.5个月、信迪利单抗组为17.2个月和16.7个月。但是值得注意的是，信迪利单抗治疗组CPS≥10和ITT人群的OS无显著差异，期待亚组分析TPS评分带来不一样的结果。
JUPITER-06研究是对比特瑞普利单抗+化疗和单纯化疗在晚期ESCC一线疗效的随机、双盲、III期临床试验。研究共入组例晚期ESCC患者，主要研究终点为ITT人群的PFS和OS，亚组分析根据CPS评分1和10为界值进行区分。结果显示，ITT人群单纯化疗组的OS为11个月，联合免疫治疗组的OS可提升至17个月。
ESCORT-1ST研究是评价卡瑞利珠单抗+化疗对照化疗在晚期食管癌一线疗效的III期临床试验。研究共入组例晚期ESCC患者，主要研究终点是ITT人群的PFS和OS，亚组分析采用的是TPS评分1%、5%、10%三个界值。ITT人群OS和PFS在单纯化疗组和联合免疫组分别为12.0个月、15.3个月，5.6个月和6.9个月。
以上5项III期临床试验均获得阳性结果，免疫治疗为晚期食管癌患者带来新希望。但目前食管癌免疫治疗领域仍存在一些困境，如，联合方案的选择、免疫治疗获益人群的筛选等，值得我们进一步探索。相信随着研究数据的不断成熟，免疫治疗会为我们带来更多惊喜。
探索不止，生物标志物研究引领免疫治疗精准之路
Q2：关于食管癌优势人群的筛选/生物标志物（biomarker），您如何看待?
贾永旭教授：仅有部分患者可以从免疫治疗中获得持久疗效和长期生存获益，因此探索更多生物标志物以实现免疫治疗的精准筛选，定位能够切实从免疫治疗中获益的人群，避免免疫不响应的患者不必要的花费和相应的药物*性是免疫后时代非常重要的方向之一。
PD-L1的表达是目前临床上应用最为广泛的一个免疫相关标志物。KEYNOTE-研究评估帕博利珠单抗免疫单药对比化疗在ESCC和胃食管结合部腺癌患者的疗效。研究结果显示，第一，不考虑病理学类型，CPS≥10的PD-L1高表达患者，化疗单药组的中位OS为6.7个月，免疫治疗组为9.3个月；第二，在全球队列中，CPS≥10的鳞癌患者化疗单药组的中位OS为6.7个月，免疫治疗组为10.1个月，腺癌患者化疗单药组的中位OS为6.7个月，免疫治疗组仅有6.6个月；第三，不考虑CPS评分，鳞癌患者化疗单药组的中位OS为7.1个月，免疫治疗组为8.2个月，鳞癌患者免疫治疗显示出获益趋势，但结果无统计学意义；第四，中国亚组中，96%的患者为鳞癌，在CPS≥10的患者中，化疗单药组的中位OS为5.3个月，免疫治疗组可提升至12个月，1年OS率从16.1%提高到53.3%。以上研究结果提示，CPS≥10（22C3检测平台）、CPS≥10时病理学类型为鳞癌、亚裔人群尤其是中国人群对于接受帕博利珠单抗治疗患者的临床疗效有较高的预测价值。即CPS≥10的中国ESCC患者可能是帕博利珠单抗治疗获益最大的人群。预测价值排序依次为CPS评分＞病理学类型＞人种。但PD-L1用于预测疗效仍存在以下问题：第一，不同的检测平台和评分系统对PD-L1疗效预测是否存在差异？第二，22C3平台检测的CPS评分是否可以推而广之并适用于其他PD-1单抗的疗效预测？第三，PD-L1表达的时空异质性是否对免疫药物疗效预测产生影响？未来使用不同检测平台进行联合检测有可能成为提高免疫治疗优势人群检出率的大方向。
ORIENT-02是评估信迪利单抗对比化疗在ESCC二线疗效的研究，值得注意的是该研究亚组分析显示，中性粒细胞和淋巴细胞比值（NL2）小于3的患者联合免疫治疗后OS获益更大。这提示NL2联合淋巴细胞亚群检测不失为一种较好的预测免疫治疗疗效的指标，但其预测价值是否适用于除信迪利单抗外的其他PD-1单抗尚未可知。
特瑞普利单抗治疗晚期ESCCIb期临床研究的结果显示，50例ESCC患者中48%患者具有染色体11q13区域的扩增，扩增区域包括CCND1和FGF家族基因，是PD-1单抗疗效的负性预测因子。但是其检测需要二代测序（NGS）、检测成本较高、临床实用性较差，且其是否具有普适性亦为未知。
除此之外，泛瘤种标志物如微卫星不稳定和肿瘤突变负荷（TMB）也可预测食管癌免疫疗效，但其价值较为有限；T细胞炎症基因表达谱（GEP），通过检测肿瘤微环境中干扰素γ（IFN-γ）适应性免疫应答相关的6个基因（IDO1，CXCL9，CXCL10，HLA-DRA，STAT1，IFN-γ）将肿瘤微环境分为T细胞炎症型和非T细胞炎症型，“炎症型”T细胞浸润的肿瘤更容易从免疫治疗中获益，有报道称GEP和TMB的联合检测可以提高免疫疗效预测价值。
综上，PD-L1仍然是临床预测食管癌免疫治疗疗效中应用最为广泛的指标，未来可通过多平台联合检测筛选更精确的优势人群，并探索包括肿瘤微环境中免疫基因在内的多种生物标志物以综合评估，作出更精确的疗效预测。
全线推进，免疫药物助力食管癌全程管理
Q3：食管癌一线免疫治疗耐药，后续该如何选择？如何看待免疫的跨线治疗？如何实现食管癌患者的全程管理？
贾永旭教授：目前，免疫药物已实现食管癌的全线覆盖，临床中选择PD-1单抗时主要根据III期临床试验结果及药物适应证。一线PD-1单抗耐药后能否跨线治疗，能否换用其他PD-1单抗亦或PD-L1单抗，这些问题在临床实践中并未获得标准答案，但是可以从耐药机制中寻求相应的答案。
PD-1单抗耐药可分为原发性耐药和获得性耐药。获得性耐药提示患者最初对免疫治疗是敏感的，此时可通过调整用药策略或者采用联合治疗模式使免疫复敏。从PD-1角度出发，若PD-1表达出现异常，如蛋白泛素化或磷酸化修饰，导致PD-1单抗疗效欠佳，可换用PD-1单抗通过不同位点的结合和阻断实现免疫复敏；若PD-1表达下调，可换用PD-L1单抗或是换用其他作用机制的免疫药物使患者从免疫治疗中再次获益。从其他因素出发，若MHC-I分子下调导致抗原提呈细胞功能失活，从而引起CD8+T细胞浸润减少，可选择PD-1单抗进行跨线治疗同时联合抗血管生成药物使免疫复敏；若IFN-γ通路激活等新的作用机制靶点参与，可考虑联合靶向治疗。至于患者究竟属于哪一类耐药机制，还需要二次活检，重新评估肿瘤的免疫微环境。原发性耐药提示患者可能很难从PD-1单抗治疗中获益，此时应该寻求新的免疫治疗靶点，使患者从其他免疫机制的治疗中获益。
免疫治疗在食管癌领域已取得巨大进展，具有跨时代意义。未来食管癌免疫治疗仍面临重大的突破和挑战，包括精准筛选免疫治疗的优势人群、免疫治疗耐药后的跨线和后线治疗策略等。如何进一步提高食管癌患者的生存获益，对于广大临床医生和研究者来说仍任重而道远，相信随着对免疫系统的探索不断深入，未来免疫疗法在肿瘤治疗中会发挥更重要的作用。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇