文献
今日分享一篇发表在TheAnnalsofSurgery杂志年的文献，通讯作者是荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心外科的BenM.Eyck教授。
前言
食管癌是一种高度侵袭性疾病。不到一半的患者能在初次就诊时得到治疗。为了提高术后生存率和预后，新辅助治疗的价值被广泛研究。新辅助放化疗(nCRT)具有潜在疗效，5年总生存率从47%-60%。经此治疗后，三分之一的患者在切除标本中有病理完全缓解(pCR)，即常规组织病理学检查确定切除的原发肿瘤部位和区域淋巴结中没有活的肿瘤细胞。这些患者可能没有必要再接受手术风险，如围手术期死亡率在高手术量中心为1%-5%，术后并发症率也对健康相关生活质量有很大影响。因此，问题出现了，是否所有患者在nCRT后都需要进行标准的食管切除术，或者是否可以确定哪些患者可能从延期或甚至去手术化中获益。在nCRT后积极监测，患者进行频繁的临床检查，而不是标准的食管切除术，被认为是一种新的治疗选择。在这种保留器官的方法中，手术切除只应用于在nCRT后有证据或高度怀疑局部复发且无远处转移的患者。只有在nCRT术后没有局部残留疾病和远处转移迹象的患者，才会接受主动监测。为了鉴别nCRT术后患者的局部残留病灶，在临床反应评估(CREs)期间，疾病应重新评估。这些CRE可以区分局部残留和/或播散性疾病患者与nCRT后(接近)完全缓解的患者。在目前的临床实践中，内镜活检、超声内镜(EUS)和18F-FDG正电子发射断层扫描(PET-CT))用于预处理分期和CREs期间的评估。本研究的目的是在行nCRT后的食管癌患者中，研究应用内镜活检、EUS和18F-FDGPET-CT来检测残留病变检测中的准确性，并进行系统回顾和文献META分析。
摘要
目的
本研究的目的是对食管癌内镜活检、EUS和18F-FDGPET(-CT)检测新辅助放化疗(nCRT)后残留病变的准确性进行META分析。
方法
对Embase、Medline、Cochrane和Web-of-Science进行搜索，直到年2月，以了解内镜活检、EUS或PET-CT对于检测食管鳞癌或腺癌nCRT后局部残留病变的准确性。使用随机效应荟萃分析计算汇集的敏感性和特异性。
结果
44项研究被纳入meta分析。为了检测原发肿瘤部位的残留病变，12项研究评估了内镜活检，11项评估了EUS,14项评估了PET-CT,8项使用最大标准摄取值(SUVmax)的定量PET,7项使用SUVmax降低百分比(%ΔSUVmax)的定量PET。内镜活检的敏感性和特异性分别为33%和95%，EUS的敏感性和特异性分别为96%和8%，定性PET的敏感性和52%，PET-suvmax的敏感性和特异性分别为69%和72%，PET-%ΔSUVmax的敏感性和特异性分别为73%和63%。在检测残留肿瘤病灶方面，11项研究评估了定性EUS，其灵敏度和特异性分别为68%和57%。在亚组分析中，PET-CTSUVmax和EUS对淋巴结疾病的敏感性在鳞癌中高于腺癌。
结论
目前的文献表明食管癌行nCRT后，内镜活检、EUS和18F-FDGPET(-CT)来检测残留肿瘤病灶的准确性不足。
讨论
本系统综述和meta分析表明，内镜活检、定性EUS、定性PET-CT和定量PET-CT几种检查方法，使用SUVmax或DSUVmax，在nCRT治疗后检测原发肿瘤部位残留，其总的敏感性分别为33%、96%、74%、69%和73%。准确识别pCR的相应总特异性分别为95%、8%、52%、72%和63%。定性EUS识别nCRT后残留的淋巴结疾病，敏感性为68%，特异性为57%。
本研究定量合成只纳入病理完全缓解作为病理反应标准的研究，反映了指标检验的实际准确性。然而，指数检测的准确性如何才能安全地执行主动监测策略是有争议的。尽管理想情况下应检测到最小数量的残留病灶，但在目前的临床实践中，术前临床反应评估中往往会错过显微镜下的残留。然而，现有研究表明，接受积极监测并进行类似诊断试验(如内镜活检和PET-CT而不是nCRT后的标准食管切除术)的患者的肿瘤预后没有下降。这可能是由于在积极监测期间，显微镜下残留的病灶重新生长到可检测但仍在可切除范围内，导致与立即切除相似的肿瘤学结果。因此，患者可能会推迟接受根治性切除，但肿瘤预后相当。
此外，在考虑积极的监测策略时，应考虑到食管癌切除术后与健康相关的生活质量下降以及术后高并发症率和死亡率。一项离散选择实验表明，在假设的情况下，食管癌患者愿意牺牲16%的5年总生存率，以将食管癌切除术的风险从%(nCRT后的标准手术治疗)降低到35%(nCRT后的cCR的主动监测)。此外，还应考虑患者病理类型是鳞癌还是腺癌。原发性手术后，鳞癌患者比腺癌患者有更高的局部复发风险。这可能表明，在检测鳞状细胞癌患者残留病灶时，误差水平应该较低。相反，鳞癌对nCRT的反应往往好于腺癌，如果患者在手术后接受CRT治疗，其局部复发率也相当例如，根据CROSS方案接受nCRT治疗的腺癌患者的pCR率为23%，而鳞癌患者的pCR率为49%，显然鳞癌患者可能从保留器官的策略中获益更多。此外，食管鳞癌经过nCRT治疗后，很少有患者仍有TRG3-4残留肿瘤。因此，可以认为，在鳞癌患者中，遗漏TRG3-4残留肿瘤的错误水平可能更高。在检测nCRT后残留病灶时提供准确的误差水平是有缺点的，因为有许多因素需要考虑。只有设计良好的前瞻性试验，将立即手术与nCRT后cCR患者的主动监测进行比较，并将所有这些问题考虑在内，才能为这个复杂概念的可接受误差水平提供更多的证据。
对于内镜活检，EUS和PET-CT，分别有1、6和23个临床反应标准被排除在定量合成之外。有趣的是，一些被排除在定量合成之外的研究显示了有希望的结果。一项研究将EUS测量结果量化为nCRT后肿瘤的最大厚度(yMTT)虽然可行性尚未得到证实，但该方法显示了良好的敏感性(0.86)和特异性(0.64)。nCRT前后最大肿瘤厚度之比(yMTT/MTT)也表现出良好的敏感性(0.79)和特异性(0.82)此外，一些定量PET测量显示了有希望的结果。肿瘤长度减少百分比(敏感性0.92，特异性0.90)，肿瘤体积标准摄取值减少百分比(敏感性0.70，特异性0.95)，PET面积减少百分比(敏感性0.93，特异性0.68)，肿瘤面积标准摄取值下降百分比(敏感度1.00，特异度0.68)，肿瘤直径下降百分比(敏感度0.89，特异度0.91)，肿瘤直径缩小百分比乘以肿瘤面积标准摄取值的临界值为56%(敏感度分别为0.93和0.91)，均显示较好的准确性。然而，由于医院进行的，且队列重叠，因此结果应该得到证实。
此外，结合指标试验方法获得最优的反应评价集可以提高诊断的准确性。在纳入的研究中存在一些局限性。根据QUADAS-2工具，大多数研究都是低质量的。大多数是回顾性设计的，并没有足够的统计力量。此外，大多数研究并没有确定最佳的反应评价试验组合，而是单独调查指标试验。此外，临床研究的目的不是检测残留疾病，以区分哪些患者可能从积极监测中获益，哪些患者可能不会。由于临床操作人员缺乏临床重点，对未来主动监测战略的反应评估的准确性可能不是最佳的。
本研究也有一些局限性。首先，研究之间存在显著的异质性。荟萃分析中的研究包括许多变量，这导致了广泛的敏感性和特异性值。解读汇集因此，对具有大置信区间的数据应谨慎处理。第二，大多数研究包括定性分析和所有研究包括定量合成调查单一模态。为了识别nCRT术后残留病灶的患者，综合治疗方法可能会有更好的诊断效果。此外，由于大多数研究调查的是单一的模式，研究之间的异质性可能更大，这可能会使模式的比较复杂化。第三，基于QUADAS-2的低质量研究没有被排除，因为在这个主题上设计良好、充分有力的前瞻性研究很少。第四，首先分析不同的组织学亚型和广泛的肿瘤和淋巴结分期。已有研究表明，与腺癌患者相比，鳞癌患者倾向于对nCRT有更好的反应，因此残余病灶的可能性较小。而且，T和N分期较低的患者发生pCR的几率较高。然而，与阳性和阴性预测值相比，敏感性和特异性不受疾病流行程度的影响。对组织学亚型(80%腺癌vs80%鳞癌)进行亚组分析，以研究研究水平上的异质性。EUS对残留结节病的检测灵敏度和PET-%DSUVmax对原发肿瘤残留病变的检测灵敏度在鳞癌中优于腺癌。这表明组织学可能对评估这些诊断试验的研究的诊断性能有重大影响。第五，纳入区分病理反应者与无反应者定义不同的研究。大多数研究使用病理完全和不完全反应来区分两组。使用类似病理反应标准的研究被重新定义为病理完全反应和病理不完全反应。有些研究将pCR定义为ypT0，有些定义为ypT0N0。为了研究这些不同的pCR解释的影响，进行了亚群分析。pCR亚群的定义没有发现异质性。然而，亚组由10项研究组成，因此对结果的解释应谨慎。
未来的研究应进一步提高临床疗效评价的诊断准确性，从而减少FN疗效评价后因无法切除再生而面临潜在危险的患者数量，减少FP疗效评价后进行不必要手术切除的患者数量。最近发表的前瞻性preSANO诊断试验表明，联合诊断试验可以提高残余疾病的检测在本研究中，结合PET-CT、内窥镜和对向活检，以及EUS和细针穿刺疑似淋巴结，检测出TRG3-4肿瘤，敏感性为90%。此外，PET-CT在10%的患者中检测到纵隔转移，避免了不必要的手术切除。这种诊断策略目前正在荷兰随机III期SANO试验中进行测试，该试验比较了nCT后临床完全缓解患者的主动监测和标准切除在preSANO试验中，通过对向活检检测TRG2-4残留肿瘤的敏感性从54%提高到77%。这很可能是因为残留的病变常在粘膜下层发现，而粘膜层没有残留的肿瘤替代的食管取样技术，如广域经上皮取样用于更宽和更深的取样，以及细胞海绵取样用于整个食管取样也可能降低假阴性率。延长nCRT和反应评估之间的间隔也可能增加准确性。完成nCRT12周后，PET-CT上放射性食管炎仍然会产生噪声。由于食管壁的炎症和随之产生的噪声会随着时间的推移而降低，由于18F-FDG信号在肿瘤再生过程中会增加，因此系列定量PET-CT很可能在随访过程中具有相当大的附加价值。此外，其他成像技术，如动态增强MRI、弥散加权MRI和更先进的定量PET分析，可以进一步提高反应评估的准确性。此外，其他新技术，如多分析血液测试和循环无细胞肿瘤DNA(液体活组织检查)，未来可能证明在评估nCRT反应和在积极监测期间早期检测疾病复发方面具有额外价值。
编者
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