一线治疗
纳武利尤单抗+化疗成功开启GEJC/GC一线免疫治疗时代CheckMate-是一项III期随机、多中心、开放标签的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管交界癌或食管腺癌（EAC）患者的疗效，主要研究终点是CPS≥5患者的总生存期（OS）和基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。试验组包括：纳武利尤单抗联合化疗组患者接受纳武利尤单抗mg联合卡培他滨和奥沙利铂（CapeOX）治疗，每3周一次；或接受纳武利尤单抗mg联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）治疗，每2周一次。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者接受纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg治疗，每3周一次，连续用药四个周期后，序贯纳武利尤单抗mg，每2周一次。
化疗组患者分别接受FOLFOX治疗，每2周一次，或CapeOX治疗，每3周一次。所有患者持续治疗至两年，或直至疾病进展、不可耐受*性或撤回知情同意。
结果显示，在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗的中位OS为13.8个月，对比化疗组的11.6个月，将患者死亡风险降低了20%。在PD-L1CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS为14.4个月，而化疗组仅为11.1个月，将死亡风险降低了29%；在PD-L1CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为7.7个月，而化疗组为6.0个月。需要注意的是，该研究共纳入名未经治疗且不可手术的HER2阴性的中国大陆GEJC/GC患者，随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单独化疗组。今年最新公布的中国亚组研究结果显示，在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.3个月，化疗组为10.3个月；其中在PD-L1CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为15.5个月，化疗组为9.6个月；在PD-L1CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为8.5个月，化疗组4.3个月。基于此，年4月17日，FDA已正式批准纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶和铂类组合化疗，用于晚期或转移性胃癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）、食管腺癌（EAC）患者的一线治疗，且不受PD-L1表达水平、HER2过表达水平限制。其中，中国亚组的结果也是非常令人惊喜的，无论是在所有人群，还是PD-L1CPS≥5或≥1的患者中都可以看到生存获益，与全球人群获益一致，有望改写中国指南。一线治疗帕博利珠单抗杀个回马枪，联合曲妥珠单抗+化疗成功拿下GEJC/GC一线免疫治疗年，默沙东宣布用于GEJC/GC患者的一线治疗临床研究KEYNOTE-失败，帕博利珠单抗联合化疗对比化疗用于治疗晚期CPS≥1、HER2阴性GEJC/GC患者的一线治疗结果显示：其PFS、OS并无显著性差异，未达到临床研究终点。而今，帕博利珠单抗杀了个回马枪，成功拿下胃癌一线免疫治疗。年5月5日，FDA已加速批准帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+标准化疗用于GEJC/GC一线治疗，本次加速批准正是基于KEYNOTE-研究结果。KEYNOTE-是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，主要评估帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗作为进展期HER2阳性GEJC/GC一线治疗的有效性和安全性，主要终点为OS和PFS，次要终点为ORR和DOR。研究共纳入名患者，按1:1分配接受帕博利珠单抗mgIVQ3W或安慰剂IVQ3W长达2年或直至无法耐受*性或PD；所有参与者还接受标准剂量的曲妥珠单抗和研究人员选择的5-氟尿嘧啶和顺铂（FP）或卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）。中期分析显示，帕博利珠单抗组与安慰剂组的ORR分别为74.4%vs51.9%（P=0.）；两组CR率分别为11.3%vs3.1%；DCR为96.2%vs89.3%。帕博利珠单抗组的中位DOR为10.6个月，安慰剂组为9.5个月。在安全性方面，帕博利珠单抗组57.1%与安慰剂组57.4%的患者发生3-5级AE，分别有3.2%与4.6%导致死亡，24.4%与25.9%导致停药。一线治疗帕博利珠单抗再创辉煌，联合化疗用于EC/GEJC一线治疗KEYNOTE-是一项随机、双盲、III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗对比用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌（鳞癌ESCC、腺癌和SiewertⅠ型食管胃结合部腺癌）的疗效。研究主要终点是OS和PFS。研究纳入名患者，随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合顺铂、5-FU治疗。研究结果显示，中位随访10.8个月，在OS方面，帕博利珠单抗联合化疗组在ESCCPD-L1CPS≥10（13.9个月vs8.8个月，P＜0.）、ESCC（12.6个月vs9.8个月，P=0.）、PD-L1CPS≥10（13.5个月vs9.4个月，P＜0.）和所有患者（12.4个月vs9.8个月，P＜0.）中均优于化疗组。PFS方面，帕博利珠单抗联合化疗组在ESCC（6.3个月vs5.8个月，P＜0.）、PD-L1CPS≥10（7.5个月vs5.5个月，P＜0.）和所有患者（6.3个月vs5.8个月，P＜0.）中均明显优于化疗组。可见，帕博利珠单抗联合化疗可为包括鳞癌、腺癌以及GEJC在内的所有晚期食管癌患者带来全面的生存获益。二线治疗帕博利珠单抗一波三折，成功拿下二线单药治疗MSI-HGEJC/GCKEYNOTE-
KEYNOTE-是一项多队列、非随机、II期研究，队列1入组的是例接受过2线及以上化疗的晚期GEJC/GC患者，主要评估帕博利株单抗单药治疗24个月的疗效，主要终点为ORR，次要终点为应答持续期（DOR）和OS。研究结果显示，ORR为11.6%，其中在PD-L1CPS≥1%的患者中ORR为15.5%；在PD-L1阴性患者中ORR为6.4%。基于此结果，年5月，默沙东已向FDA提交了帕博利珠单抗用于既往接受过2种以上治疗GEJC/GC的补充申请（sBLA），并获得了优先审评资格。年7月1日，因帕博利珠单抗未能满足其上市后在一项III期研究中证明总生存期获益的要求，默沙东自愿撤回FDA加速批准的帕博利珠单抗三线胃癌适应症。KEYNOTE-
KEYNOTE-是一项针对晚期GEJC/GC患者发起的二线治疗研究，旨在探索帕博利珠单抗二线治疗的疗效与安全性，主要终点为PD-L1CPS≥1患者的OS和PFS。研究入组一线经过含铂类和氟尿嘧啶化疗失败后的晚期GEJC/GC患者，头对头比较帕博利珠单抗和紫杉醇。但遗憾的是，该研究未达到主要研究终点。在治疗的前6-8个月，接受紫杉醇治疗的患者具有显著生存优势。8个月后，生存曲线交叉，但也仅有大约10-15%的帕博利珠单抗组患者表现出生存获益。KEYNOTE-
KEYNOTE-是一项随机、阳性对照、部分盲法的Ⅲ期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗作为单药或联合化疗一线治疗表达PD-L1且HER2阴性的晚期GEJC/GC患者的疗效。入组患者按1∶1∶1随机分配至帕博利珠单抗单药组（P组）、帕博利珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨（P+C组）、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨（C组）。主要终点为帕博利珠单抗单药和联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥1和CPS≥10）患者的OS，以及联合治疗组中肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的PFS。研究结果显示，帕博利珠单抗单药与化疗组相比，在OS方面，PD-L1CPS≥1患者中，两组OS分别为10.6和11.1个月，帕博利珠单抗非劣于化疗；在CPS≥10患者中，两组中位OS分别为17.4和10.8个月，帕博利珠单抗能带来OS获益。在PFS方面，在CPS≥1的患者中，两组中位PFS分别为2.0和6.4个月；在CPS≥10的患者中，两组中位PFS分别为2.9和6.1个月。在亚组分析中，针对PD-L1CPS≥1的MSI-H患者进一步分析显示，帕博利珠单抗组未达到中位OS，化疗组的中位OS为8.5个月；同时帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组相比中位OS也显著延长（未达到）。针对PD-L1CPS≥10的MSI-H患者，同样观察到这一OS获益趋势。在MSI-H晚期胃癌一线治疗的人群中，无论PD-L1CPS≥1或CPS≥10，帕博利珠单抗组较化疗组均具有更加明显的OS受益，充分证明MSI-H患者是胃癌免疫治疗的优势人群。所以，在年CSCO胃癌指南中新增加了：对于MSI-H人群使用帕博利珠单抗二线单药治疗的适应症。三线治疗纳武利尤单抗单药用于复发或转移性GEJC/GC的三线治疗ATTRACTION-02是一项对比纳武利尤单抗及安慰剂用于晚期胃癌后线治疗的随机、双盲、多中心III期研究。研究入组的患者均为亚洲人群，其中80%的胃癌入组患者接受过三线及以上治疗。研究纳入例二线及以上化疗失败的晚期GEJC/GC，按2：1分别接受纳武利尤单抗单药或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，纳武利尤单抗治疗显著降低患者的死亡风险达38%。其中，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为1.61个月和1.45个月（P＜0.），中位OS分别为5.3个月和4.1个月（P＜0.）。基于ATTRACTION-2研究结果，年3月中国国家药品监督管理局（NMPA）批准纳武利尤单抗用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管交界腺癌患者。辅助治疗纳武利尤单抗用于EC/GEJC术后辅助治疗CheckMate-是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究，旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于新辅助同步放化疗（CRT）后未达病理完全缓解的可切除食管癌（EC）及胃食管连接部癌II/III期患者的疗效与安全性，主要终点为DFS，次要终点为OS。在接受新辅助同步放化疗和肿瘤完全切除术（R0）后（又称为「三联治疗」），名患者按2：1随机分配至纳武利尤单抗组（N=）或安慰剂组（N=）。结果显示，纳武利尤单抗组对比安慰剂组具有显著延长的DFS（22.4个月vs11.0个月，P=0.）。亚组分析显示，在预先设定的亚组中，所有亚组患者观察到一致的DFS获益。安全性分析显示，纳武利尤单抗辅助治疗的总体安全性较好。年1月20日，FDA授予了纳武利尤单抗的补充生物制剂许可申请（BLA）优先审查资格，用于曾接受过新辅助放化疗及手术切除的食管癌和胃食管结合部癌患者的辅助治疗。值得注意的是，目前针对经新辅助同步放化疗和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌患者的标准治疗是监测随访，而该研究结果首次证实了纳武利尤单抗辅助治疗可显著延长该类患者的无病生存期，有望成为该类患者的标准治疗方案。?本文仅供医疗卫生等专业人士参考策划：GoEun，梅浙投稿及合作：yinqihangdxy.cn题图来源：站酷海洛PLUS参考文献：[1]CheckMate-,aPhase3TrialEvaluatingOpdivo(nivolumab)PlusChemotherapyvs.Chemotherapy,MeetsPrimaryEndpointsDemonstratingSuperiorOverallSurvivalandProgression-FreeSurvivalinFirst-LineTreatmentofGastricandEsophagealCancers[newsrelease].Princeton,NewJersey.PublishedAugust11,.