编者按
免疫疗法进入了中国临床实践，开启了国内肿瘤治疗的新纪元，使一部分晚期恶性肿瘤患者获得了长生存，并致力于将癌症变为“慢性病”。帕博利珠单抗作为一款人源化、高亲和性的PD-1的免疫检查检疫制剂，为后线治疗晚期食管癌患者带来持久响应。基于一度轰动全球的KEYNOTE-研究，帕博利珠单抗成功取得NMPA、FDA等全球多个国家的“食管癌适应症获批”。值此“帕博利珠单抗食管癌适应症获批1周年”之际，我们为食管癌免疫治疗的入驻而喝彩，为能够提高晚期食管癌患者的生存期及生存质量，继续“发力”！
#食管癌现状#
世界范围内，食管癌位居恶性肿瘤发病率的第7位，死亡率第6位，年分别有57万和50万患者诊断为食管癌或死于食管癌。亚洲及非洲患者的食管癌主要以鳞癌为主，而在北美及西方人群，食管癌主要以腺癌为主。此外，食管癌的高致死率源于食管癌早期症状不明显，因而在初诊时疾病多已发展至局部晚期或不可手术的转移性阶段。
高致死率折射出的另外一个问题是针对这部分患者仍缺乏有效的治疗手段，尤其是对于不可切除的晚期转移性食管癌患者，其后线治疗选择较少，患者预后差，5年生存率低于5%。目前的指南推荐铂类药物联合氟尿嘧啶作为患者一线标准治疗，但标准治疗进展后，尽管伊立替康和紫杉醇类药物应用较为广泛，但患者后线治疗没有标准策略。
年，免疫治疗时代的到来，彻底改变了针对这部分患者的治疗“窘境”。以PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab，俗称“K药”）为代表的免疫治疗首先在不可手术的局部晚期和转移性食管癌二线治疗中发力。而能够支持帕博利珠单抗取得二线治疗适应症的依据，是基于轰动全球的KEYNOTE-研究。适逢帕博利珠单抗食管癌适应症获批1周年，我们再次回顾KEYNOTE-的Ⅲ研究的成功之作。
#KEYNOTE-研究#
KEYNOTE-研究是一项随机、开放标签、全球、III期临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的晚期或转移性食管鳞癌或腺癌。HER-2阴性的胃-食管结合部腺癌患者同样允许入组，患者至少有一个可测量病灶。既往接受至少一种治疗后疾病进展，PS评分0~1分。符合入组标准的患者随机分为免疫治疗组(帕博利珠单抗mg，每三周治疗一次)，或研究者选择的化疗组，化疗药物为紫杉醇、多西他赛或伊立替康。该研究的共同主要研究终点，分别为PD-L1≥10%的鳞癌患者OS以及全部患者的OS，次要研究终点为PFS、ORR安全性及耐受性。
从年12月至年6月，共计32个国家，个研究中心的例患者入组，两组均入组例患者(图1)。
图1患者入组流程两组基线特点均衡可比。全组人群中男性占比86.6%，鳞癌占比63.9%，PD-L1≥30%的患者比例为35.4%，其中免疫治疗组和化疗组分别为34%和37%(图2)。图2患者基线特点末次数据截止时间为年10月15日，免疫治疗组和化疗组的中位随访时间分别为7.1个月和6.9个月，免疫治疗组有1.6%的患者接受满2年的治疗，包括4例PD-L1＜10%的鳞癌患者、1例PD-L1≥10%的腺癌患者，无患者继续接受化疗。两组分别有1例和30例患者在疾病进展后，后线接受了免疫检查点抑制剂治疗。OS最终数据分析时，PD-L1≥10%的患者，免疫治疗组和化疗组分别有81.3%和89.6%的患者出现死亡事件，中位OS分别为9.3个月和6.7个月，P=0.，小于预设的显著性水准(P=0.)，12个月OS率分别为43%和20.4%(图3)。更新的数据显示，两组分别有82.2%和89.6%的患者出现死亡事件，HR=0.70，但未达到预设的显著性水准。图3两组患者的OS数据该研究并未在鳞癌患者中达到OS的共同主要研究终点。最终分析时，两组分别有83.3%和89.2%的患者出现死亡事件。中位OS分别为8.2个月和7.1个月，HR=0.78，P=0.，未达到预设的显著性水准，12个月OS率分别为39.4%和24.9%。更新后的数据显示，两组分别有83.8%和89.7%的患者出现死亡事件，HR=0.77，经过额外4个月随访后，为HR=0.75。图4鳞癌患者的OS在PD-L1≥10%的患者中，免疫治疗和化疗的中位PFS分别为2.6个月3.0个月，HR=0.73，12个月的PFS率分别为20.8%和6.7%；鳞癌患者的中位PFS分别为2.2个月和3.1个月，HR=0.92；全组患者的中位PFS分别为2.1个月和3.4个月，HR=1.11(图5)。图5PD-L1≥10%及鳞癌患者的PFS在PD-L1≥10%的患者中，两组患者的ORR分别为21.5%和6.1%，中位反应持续时间分别为9.3个月和7.7个月；在鳞癌患者中，两组的ORR分别为16.7%和7.4%。在全组患者的ORR分别为13.1%和6.7%。安全性方面，两组分别有例和例患者至少接受一次治疗，两组分别有64%和86%的患者出现治疗相关的不良反应，其中3度及以上不良反应发生率分别为18%和40.9%，并分别导致了两组约6%的患者治疗终止。两组均有5例患者因不良反应导致死亡，免疫相关的不良反应在两组的发生率分别为23.2%和7.4%。展望/诗与远方
食管癌适应症获批1周年
KEYNOTE-这个III期临床研究率先显示，在CPS≥10的中国食管鳞癌患者中，K药单药治疗的有效率达到25%，比化疗高出逾3倍，中位OS也有显著的延长，同时不良反应更低。可见，KEYNOTE-为全球以及中国的食管癌治疗带来了一个历史性的突破。实际临床使用当中，选择PD-1的机会可能只有一次，因此，正确的把握应用免疫治疗的时机，才能抓住长生存的机会。赢在起跑线，才能延长生命线！
除此之外，帕博利珠单抗进*一线食管癌治疗，成为首个显示免疫联合化疗一线治疗晚期食管显著优于化疗方案的Ⅲ期临床研究。基于年ESMO公布的KEYNOTE-研究结果，FDA批准帕博利珠单抗+含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性的食管癌或胃食管交界部癌（GEJ），无论PD-L1表达情况。年ASCO大会再次更新了KEYNOTE-研究亚洲人群研究数据，结果提示帕博利珠单抗组显著改善患者生存时间10.5个月vs8.0个月、无进展生存时间分别为6.2个月vs4.6个月。ORR（37.3%）相比化疗组（20.0%）提升了17.3%，提高接近一倍。显著降低49%的死亡风险。
基于帕博利珠单抗在亚洲人群中出色的表现，在“帕博利珠单抗食管癌适应症获批1周年”之际，我们也迎来了帕博利珠单抗的又一好消息！帕博利珠单抗联合化疗一线治疗不可手术的局部晚期或转移性食管癌适应证在国内的上市申请，已经于年11月递交NMPA，有望在年下半年取得获批。
参考文献：1KojimaTetal.JClinOncol.Oct7;JCO1888.DOI:10.1/JCO.20..责任编辑
皮卡胖丁
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