晚期食管鳞癌重要研究解读
ESCORT-1st研究该研究是全球第一个针对食管鳞癌一线免疫治疗的研究，全部入组中国食管鳞癌患者，探索卡瑞利珠单抗联合紫杉醇/顺铂一线治疗晚期食管癌的疗效。结果显示相比于安慰剂联合化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长患者生存时间（15.3月vs12.0月；HR=0.70；95%CI0.56-0.88；p=0.）和无进展生存期（6.9月vs5.6月，HR=0.56，95%CI，0.46-0.68，p0.）。卡瑞利珠单抗联合化疗和联合安慰剂的客观应答率分别为72.1%和62.1%。
不良反应方面，两组的≥3级不良反应发生率相差不大（63.4%vs67.7%）,卡瑞利珠单抗组中常见的不良反应为反应性皮肤毛细血管增生症，但是大多为可控的1-2级，其他较为常见的不良反应诸如白细胞减少，中性粒细胞减少，恶心、呕吐等。另外，卡瑞利珠单抗联合化疗给晚期食管鳞癌患者也带来了生存质量的提高，主要体现在疼痛症状减轻、进食及吞咽困难和呼吸困难的改善。基于该研究的结果，卡瑞利珠单抗联合化疗已经成为我国晚期食管鳞癌患者的一线标准治疗。
Checkmate-研究该研究是一项III期、随机、全球临床研究，旨在评估与单纯化疗（5-氟尿嘧啶/顺铂）相比，纳武利尤单抗联合化疗（5-氟尿嘧啶/顺铂）或联合伊匹木单抗一线治疗晚期食管癌的效果。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS分别为13.2月vs10.7月；HR=0.74；95%CI，0.58-0.96；p=0.。而肿瘤细胞PD-L1≥1%人群中，两组OS为15.4月vs9.1月；HR=0.54；p0.0。同样在全人群（5.8月vs5.6月；HR=0.81；95%CI，0.64-1.04）和肿瘤细胞PD-L1≥1%人群（6.9月vs4.4月；HR=0.65；95%CI，0.46-0.92）中，两组的PFS也有显著统计差异。联合组的不良反应率及3-4级不良反应率稍高于单纯化疗组（全不良反应：96%vs90%；≥3级不良反应：47%vs36%）。
和PD-L1≥1%人群中比较显著（全人群OS：12.8月vs10.7月；HR=0.78;95%CI：0.62-0.98；PD-L1≥1%人群OS：13.7月vs9.1月；HR=0.64;95%CI：0.46-0.90）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的3/4级药物相关不良事件发生率为32%，低于化疗组的36%。
以上结果表明，一线纳武利尤单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗均可为晚期食管鳞癌患者带来显著生存获益，有望成为这部分患者的治疗新标准。
Keynote-中国亚组数据继去年ESMO会议公布的Keynote-研究全人群数据，今年ASCO也公布了中国亚组的数据，相比于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合化疗（5-氟尿嘧啶/顺铂）带来了显著的总生存获益（10.5个月vs8.0个月，HR=0.51；95%CI，0.32-0.81）和无进展生存时间的延长（6.2个月vs4.6个月，HR=0.60，95%CI，0.39-0.92）。两组间整体不良反应相似，联合免疫治疗组的三级或四级不良反应率和免疫相关不良反应率稍高于联合安慰剂组（AE：74.5%vs66.7%；irAE：3,9%vs1.9%），常见免疫相关不良反应为甲减（7.8%）和肺炎（7.8%）。基于Keynote-研究的结果，帕博利珠单抗联合化疗也已经成为我国晚期食管鳞癌患者的一线标准治疗。
晚期食管癌研究带来的思考
今年ASCO会议报道的三项临床研究，均显示联合免疫治疗给患者带来显著的生存获益，必将给晚期食管癌的一线治疗带来革命性的改变。我们在欣喜的同时，需要仔细分析各项研究的意义和局限性，且进步，深思考，再挑战。
食管鳞癌一线免疫治疗联合化疗：紫杉醇/顺铂方案更优从ESCORT-1st研究结果，我们可以看到卡瑞利珠单抗联合紫杉醇/顺铂组患者的ORR率可以到达72.1%，OS可以达到最长的15.3个月，这较已经报道的Chekmate-研究（5-氟尿嘧啶联合顺铂），Keynote-（5-氟尿嘧啶联合顺铂）和本次会议报道的Keynote-中国亚组结果，均有明显的优势，提示相对比5-氟尿嘧啶/顺铂方案，紫杉醇/顺铂方案和免疫治疗间可能存在更强的协同效应。其次，ESCORT-1st研究针对我国晚期食管鳞癌患者，化疗方案选择紫杉醇联合顺铂（我国真实世界应用最多的化疗方案），更符合我国国情。最后，研究发现卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性良好，与化疗组比较，并不增加治疗相关不良反应。
另外，在晚期头颈鳞癌中，研究同样发现西妥昔单抗联合紫杉醇/铂类化疗方案的安全性和治疗失败时间均明显优于西妥昔单抗联合氟尿嘧啶+铂类的化疗方案1。而且，后续多项转化研究均提示紫杉醇可以更多的诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，触发正向的免疫反应，激活免疫杀伤作用2-5。这些研究均表明，紫杉醇联合顺铂可能更容易引起免疫原性细胞杀伤，这为食管鳞癌联合免疫治疗提供了一定的理论基础。综合以上研究，笔者认为晚期食管鳞癌一线联合免疫治疗中，紫杉醇/顺铂是目前最佳的化疗方案。
食管鳞癌一线免疫治疗联合化疗：是否需要人群选择？横向对比上述食管癌一线治疗三大临床研究：在总体人群中，虽然免疫治疗联合化疗可以提高患者的近期有效率，但患者肿瘤退缩提高程度（10-20%左右）并不理想；其次，患者的中位生存时间虽有延长，但延长时间均在2.5-3.3个月左右，这表明并非所有患者可以从从联合免疫治疗组中获益。所以，联合免疫治疗仍然需要进行标志物的探索。
进一步研究分析，我们可以看到PD-L1高表达患者从联合免疫治疗中获益更加明显，所以PD-L1表达可能是联合免疫治疗的标志物之一。但是研究同样发现PD-L1阴性患者仍然可以从联合免疫治疗中获益，因此，笔者认为PD-L1表达只能富集化疗联合免疫治疗的优势人群，其临床应用价值仍然有限。
既往研究发现，化疗可以增加食管癌患者外周血T细胞受体多样性、降低肿瘤PD-L1表达6,7，而放化疗则增加肿瘤PD-L1表达6，这提示不同治疗模式对肿瘤免疫微环境会有不同的改变，而这些变化势必会影响免疫治疗的疗效。因此，需