“年的四项关键研究确立了抗PD-1治疗作为晚期胃食管腺癌（GEA）和食管鳞癌（ESCC）患者的一线和辅助治疗的新标准。年3月，SmythEC等在AnnalsofOncology上在线发表了一篇综述，回顾和讨论了这些关键研究的诸多差异，确立了免疫治疗在胃食管肿瘤治疗中的重要地位，提出了仍有待解决的几个关键问题。对此，我们特别邀请肿瘤学年鉴中文版副主编、医院肿瘤中心邓艳红教授进行点评和解读，邓教授认为免疫治疗成为胃食管癌一线治疗和辅助治疗新选择的时代，如何优化治疗方案，提高免疫治疗的精准性及疗效，惠及更多患者，仍有很多值得探索的地方。详细点评请见正文，欢迎阅读并转发。↓↓↓
研究概要：免疫检查点抑制剂治疗胃食管肿瘤：通过异质性剖析，了解其在一线及辅助治疗中的作用点评专家：邓艳红教授单位：医院肿瘤中心上消化道肿瘤食管癌和胃癌均为世界范围尤其是亚洲国家最常见的恶性肿瘤。年，胃癌发病率居全球第五，食管癌居第七，而死亡率分别占据第四和第六。目前，以铂类为基础的化疗是晚期胃癌、食管腺癌和食管鳞癌的一线治疗，但总生存率不到一年。值得庆幸的是，免疫治疗的加入能大大改善这些患者的预后，尤其是ESMO上展示的四项重要研究（CheckMate、ATTRACTION-4、KEYNOTE-和CheckMate）提供了高级别证据。
从研究结果看，这几项研究均有望改变临床实践。CheckMate研究发现，在PD-L1CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位总生存率（OS）为14.4个月，显著优于单独化疗组的11.1个月，同时降低死亡风险达29%，且客观缓解率（ORR）更高，而在CPS≥1和不加选择的人群也达到了OS的提高。在亚洲人群中进行的ATTRACTION-4研究也得到了类似的结论，但是只改善了PFS，并没有改善OS，但获得了最长的OS时间超过了16个月。KEYNOTE-研究结果表明，在CPS≥10分的患者中，帕博利珠单抗联合化疗组的生存时间明显优于单独化疗组（中位生存时间mOS：12.4个月对比9.8个月）。这三项研究的结果，让免疫治疗联合化疗用于晚期胃癌及食管癌患者一线治疗的最佳选择。而CheckMate研究了食管癌和胃食管结合部癌的术后辅助治疗，结果证实，在接受过新辅助放化疗后的患者中，纳武利尤单抗用于辅助治疗相较于安慰剂组，无病生存期（DFS）有了显著改善（22.4个月对比11.0个月），同时降低了31%的疾病复发或死亡风险。不过，文章认为对于如何更好的选择免疫敏感的人群应予以更高的期待，有以下几个问题待讨论和解决。
１．奥沙利铂是否优于顺铂？
文章通过比较Checkmate与KEYNOTE-研究，提出两个研究最大的区别在于化疗药物的选用，前者选择了奥沙利铂，而后者选择了顺铂可能是后者没有达到阳性结果的可能原因。因为有不少临床前研究显示了奥沙利铂的免疫调节作用。但是无法解释KEYNOTE-使用的也是顺铂的方案，获得了阳性的结果。
２.CPS评分的截点和抗体选择哪个优？
不同的研究采用的CPS评分截点不同，CheckMate选择了CPS≥5和≥１作为截点，KEYNOTE-选择的是CPS≥10。而在抗体方面，22C3用于帕博利珠单抗的疗效预测，28-8抗体用于纳武利尤单抗。尽管有研究表明22C3和28-8抗体一致性较好，但是从报告的阳性率比例来看，却不尽然，这给临床的应用造成一定的困扰，需要根据使用的药物不同选择不同的PD-L1抗体。
３.鳞癌和腺癌是否不同？
西方国家做食管癌的研究往往把鳞癌和腺癌放在一起，而事实上，通过基因组分析发现，鳞癌和腺癌的突变谱，以及信号通路分析均显示鳞癌和腺癌之间有较大的差异，导致其疗效不同，未来的研究不应该把这两种病理类型放在一起研究。而在中国，由于绝大多数食管癌的患者都是鳞癌，很多食管癌的研究都是单独纳入鳞癌的患者，譬如卡瑞利珠单抗二线治疗食管癌和一线ESCORT-1ST研究等。
４.亚洲的患者疗效是否优于其他地区？
不少研究的亚组分析发现，亚洲人群的预后优于非亚洲人群，包括CheckMate、KEYNOTE-等研究均提到了这一点，种族的差异可能是导致这种差异的原因，但文章也提出亚洲患者的整体肿瘤负荷比较低，同时亚洲患者后线接受治疗的比例比较高也是不可忽视的一部分。
５.除了PD-L1还有没有其他的标志物？
肿瘤突变负荷可能也是影响免疫治疗的疗效因素之一，但是并没有得到前瞻性研究的验证。ＭSI-H和EBV的患者被认为可以从免疫治疗中获益是广泛接受的观点。HER2和PD-L1双阳性的患者有更多潜在获益。
总之，年的ESMO为免疫治疗在胃食管癌中的应用提供了新的突破和依据，让临床中对于胃食管癌的一线治疗和辅助治疗有了新的选择和标准。但对于免疫治疗，我们仍有很多需要探索的地方，仍需进一步的研究来筛选出优势人群，优化治疗方案，从而提高免疫治疗的精准性及疗效，让患者可以更大的获益。
综述
免疫检查点抑制剂治疗胃食管肿瘤：通过异质性剖析，了解其在一线及辅助治疗中的作用
邓艳红教授
主任医师、博士生导师，博士后合作导师，医院院长助理，肿瘤中心主任，临床研究中心（含GCP）主任
留学美国西雅图FredHutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，并在JClinOncol、JAMA、LancetOncology等高水平学术期刊发表论文60余篇，其中第一作者或通信作者30余篇。主持多项国家重点研发计划（课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。国家“万人计划”青年拔尖人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，年国家科技进步二等奖（第五），年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。主要学术任职：中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员中国老年医学会肿瘤分会副会长中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专业委员会常委中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员中国医师协会结直肠肿瘤分会青年委员会副主任委员中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）结直肠癌专业委员会副主委广东省医学会肿瘤学分会常委广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员“AnnalOncology”中文版副主编
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