这是《肠道产业》第篇文章
编者按
癌症免疫疗法是一类通过激活免疫系统来治疗癌症的方法，是当前肿瘤学的一个快速发展的方向。近期，针对PD-1的免疫疗法在多国获批用于治疗胃食管癌和胃癌患者。
今天，我们特别编译OncLive杂志对FoxChaseCancerCenter肿瘤科医生Namrata(Neena)Vijayvergia的采访。该采访对免疫疗法在可切除和转移性食管癌和胃癌中的新作用，以及可能使这些药物在临床实践中的效用复杂化的关键细微差别进行了讨论。
免疫疗法杀进胃食管癌和胃癌
年1月20日，FDA授予了抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）的补充生物制剂许可申请（BLA）优先审查资格，用于曾接受过新辅助放化疗及手术切除的食管癌和胃食管结合部（GEJ）癌患者的辅助治疗。
年1月20日，FDA授予了nivolumab联合氟嘧啶和含铂化疗药物使用的补充生物制剂许可申请优先审查资格，用于治疗晚期或转移性胃癌、GEJ癌和食管腺癌患者。
年4月17日，FDA正式批准nivolumab，联合氟嘧啶和铂类组合化疗，一线治疗晚期或转移性胃癌（GC）、胃食管交界（GEJ）癌、食管腺癌（EAC）成人患者。
年5月20日，FDA批准nivolumab用于治疗接受过新辅助放化疗、手术切除的食管癌或胃食管交界癌（GEJ）、且仍有残留病理疾病的患者。
免疫疗法已经在多个癌症领域掀起风波，近期其开始进入食管癌和胃癌领域。
Namrata(Neena)Vijayvergia说，将免疫疗法引入食管癌和胃癌的治疗模式是一项令人振奋的进展。
今天，我们特别报道OncLive杂志对Vijayvergia的采访。该采访谈到了免疫治疗在可切除和转移性食管癌和胃癌中的新作用，以及可能使这些药物在临床实践中的效用复杂化的关键细微差别。
Namrata(Neena)Vijayvergia
问
CheckMate-试验结果如何支持nivolumab作为食管癌患者的辅助治疗？
答
就食管癌患者的辅助治疗而言，CheckMate-研究结果可谓非常令人兴奋。研究结果支持nivolumab对这些患者具有辅助疗效。CheckMate-采用nivolumab和安慰剂进行对照的试验，受试者为术期无病理反应的食道癌患者。这些患者将被提供nivolumab作为辅助治疗长达1年，结果显示，可显著改善无进展生存期（PFS）。nivolumab组的无病生存期为22个月，而安慰剂组则为11个月。两组曲线在3个月左右开始分离，并在6个月左右进一步分离。曲线分离持续了很长一段时间，这一发现非常令人振奋。有趣的是，这项研究包括鳞癌和腺癌患者，由此可见nivolumab对这两个患者群体都有效。问
对转移性食管癌患者而言，应该考虑化学免疫疗法吗？
答
在转移情况下，食管癌和胃癌是有区别的。
关于在食管癌患者化疗过程中引入Pembrolizumab（Keytruda）开展免疫治疗的效果，目前已经有了新的数据支撑。
KEYNOTE-试验招募了局部晚期和不可切除的转移性食管腺癌或鳞状细胞癌患者作为受试者。在给予顺铂和5-氟尿嘧啶化疗的情况下，患者经随机分配后，接受Pembrolizumab联合治疗或仅使用安慰剂，主要研究指标是总生存率（OS）和PFS。
有趣的是，在这项研究中，大多数患者，而不仅仅是那些联合阳性评分（CPS）大于10的患者，都受益于在化疗中加入Pembrolizumab，风险比（HR）为0.73。不过显然，对于鳞状细胞癌患者以及PD-L1表达大于10%的患者来说，获益更大。
问
有哪些数据可以支持转移性胃癌的免疫治疗？
答
我们曾在年度ESMO虚拟年会上提到过与一项胃癌有关的CheckMate-研究。该研究表明，在CPS大于5的患者的化疗中添加nivolumab，可以提高OS和应答率。单独化疗的OS为11个月，而nivolumab与化疗联合治疗的OS为14个月，显然联合治疗对患者更有效。
该研究的主要终点是观察CPS大于5的患者的PD-L1的表达情况，但当研究人员观察整个研究组时，nivolumab对所有患者都有效。然而，这并不是主要终点。该研究的结果是，在以奥沙利铂为基础的化疗中，联用nivolumab，对CPS大于5的患者有效。除了CheckMate-，还有另外两项研究，即ATTRACTION-4试验和KEYNOTE-试验。这两项研究表明免疫治疗的效果并没有那么显著。KEYNOTE-试验表明，就PFS而言免疫治疗有效，但从OS来看并没有太多效果，这意味着在化疗中添加Pembrolizumab的疗效并不好。然而，对CPS大于10的患者而言，单独使用Pembrolizumab的疗效很好。不过很遗憾，这并不能被视为研究的主要终点，更像是次要分析。因此，即便Pembrolizumab单一疗法有效，但也不能直接应用于一线治疗。不过对于身体虚弱、不能接受化疗但CPS又大于10的患者，采用Pembrolizumab单一疗法绝对合理，应予以考虑。问
对于KEYNOTE-、ATTRACTION-4和CheckMate-试验中观察到的悖论，应作何解释？
答
对于出现一种药物的免疫疗法有效而另一种疗效不好的情况，或许会有点令人费解，但可以明确的是，合适的患者选择非常重要。
有意思的是，当我们回顾这3项试验的数据，并进行对比时，我们发现与ATTRACTION-4试验和CheckMate-试验相比，KEYNOTE-所采用的化疗基础药物是顺铂，而非奥沙利铂。由此推测，试验结论有差异可能是由于化疗药物结构不同。其次，ATTRACTION-4试验的主要研究人群面向所有患者，这其中只有16%的患者可以采用PD-L1免疫疗法。而CheckMate-试验中有60%的患者CPS大于5，因此与ATTRACTION-4试验相比，PD-L1阳性的患者更多。而在KEYNOTE-试验中，只有36%的患者的CPS大于10。此外，研究地点也有所不同。ATTRACTION-4试验的研究范围是亚洲，而KEYNOTE-和CheckMate-试验则是在全球范围内进行。由此可见，这些研究其实存在很多差异。在讨论KEYNOTE-试验时，人们将其与nivolumab相关研究之间出现的悖论归因于化疗药物的结构。此外，CheckMate-试验中患者PD-L1的丰度较高，这或许也是整体疗效好的其中一个原因：其中82%的患者CPS大于1，60%的患者中CPS大于5。问
PD-L1和微卫星不稳定性等生物标志物之间是否存在关联，这些生物标志物都可用于识别从免疫疗法中获益最多的特定患者群体？
答
KEYNOTE-在试着做这方面的研究。在这项研究中，Pembrolizumab组有约5%MSI-H患者，化疗组约7%，Pembrolizumab联合化疗组约8%。一项非常有趣的研究表明，MSI-H患者的PD-L1丰度较高。对比这些患者的疗效，可以看到Pembrolizumab联合化疗组的疗效明显比化疗组要好。HR指标处于0.2到0.3之间，意味着在该领域具有非常显著的效益。MSI-H患者的PD-L1评分往往较高。
有些早期疾病的数据表明，MSI-H患者对化疗的反应可能不是很好。我们甚至有可能看到，病情出现转移的情况。这个时候，我肯定会向MSI-H患者推荐Pembrolizumab，作为单一药物使用或与化疗联用。问
除了免疫治疗，胃癌治疗还有哪些前沿研究？
答
HER2靶向治疗也很值得