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年6月4日，代表世界最高学术水平和权威性的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于线上正式拉开大幕。首个国内自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗治疗晚期食管鳞癌（ESCC）的全球、多中心、Ⅲ期临床研究——RATIONALE结果重磅发布，替雷利珠单抗的疗效和安全性全面超越化疗，有望成为全球食管鳞癌患者的新型二线治疗选择。特邀研究者之一——医院何志勇教授，详解RATIONALE的研究特色、研究结果和带来的思考。
★研究介绍★
//背景
我国食管癌发病率高，类型多以ESCC为主，且存在明显的地域特征，传统化疗治疗ESCC疗效有限，亟需探索更为有效的治疗方案。
//方法
RATIONALE研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗二线治疗晚期ESCC的全球、多中心、随机Ⅲ期研究。研究纳入一线治疗进展的晚期ESCC患者，按1∶1随机接受替雷利珠单抗或研究者选择化疗（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。主要终点为意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点为PD-L1vCPS≥10%患者的OS。研究在包括中国在内的全球10个国家家中心开展，共入组例患者。研究设计见图1。
图1.RATIONALE研究设计
//结果
研究结果显示，ITT人群中，替雷利珠单抗的OS显著优于化疗，两组中位OS分别为8.6个月vs6.3个月，死亡风险降低30%（HR0.70，P=0.，图1）。vCPS≥10％的人群中，替雷利珠单抗组的OS改善更显著，两组的中位OS分别为10.3个月vs6.8个月，死亡风险降低46%（HR=0.54，P=0.，图2）。亚组分析显示，OS获益见于预先设定的各个亚组，包括不同的PD-L1表达状态、种族和地域人群。ITT人群中，替雷利珠单抗组的客观缓解率（ORR）更高，缓解持续时间（DoR）更持久，ORR分别为20.3%vs9.8%，中位DoR分别是7.1个月vs4.0个月。
图2.RATIONALE研究达到主要终点和关键次要终点
在安全性方面，替雷利珠单抗的安全性优于化疗，两组≥3级治疗相关AE（TRAE）发生率分别是19%vs56%，导致治疗终止的TRAE发生率分别是7%vs14%。
//结论
RATIONALE研究证实，和化疗相比，替雷利珠单抗在晚期ESCC患者的二线治疗中显示出具有统计学意义和临床意义的OS改善，在包括PD-L1表达的各亚组中获益一致，且安全性良好。替雷利珠单抗有望成为晚期ESCC患者的新型二线治疗选择。
★专家点评★
我国食管癌类型以鳞癌为主。在免疫治疗进入临床之前，化疗是晚期食管癌的标准治疗方式，然而化疗疗效有限，不良反应发生率高，亟需新型有效治疗方案。免疫治疗的到来改变了多种肿瘤的治疗格局，PD-1抗体在ESCC中的探索也在不断进行中。因此，我们发起了RATIONALE研究，旨在评估PD-1抗体替雷利珠单抗和研究者选择的化疗在经治晚期ESCC患者中的疗效。
研究有三个最大特点：第一，研究具有国际视角，研究中心横跨亚洲、欧洲和北美的10个国家，覆盖范围十分广泛。尽管过程艰难，但这样的研究设计具有预见性视野，有利于研究者们进行全球不同地区ESCC治疗的对比分析，从而积累PD-1抗体治疗ESCC的更多信息。并且研究的对照组化疗方案包括紫杉醇、多西他赛和伊立替康，兼顾不同国家的临床实践和习惯，因此研究结果更具有全球普适性。第二，研究设计达到国际水准。RATIONALE研究的设计充分体现了临床试验的伦理精神，除了设置研究者选择的化疗方案为对照组，试验组和对照组患者在治疗过程中一旦出现进展转移，我们都会对其采取对应措施。另外，研究的主要研究终点设定合理，经过各中心研究者讨论，最终将研究主要终点确定为OS，而非PFS，这样更能观察到免疫治疗带来的长期获益，设定更为科学，也符合食管癌疾病发展情况。第三，研究体现了全球食管癌领域各中心的深入合作。为了使研究顺利进行，研究者们付出了诸多努力，比如为了平衡每个国家和地区之间患者的入组速度，入组较快的国内中心会适当放慢节奏以适应国外中心因不可控原因导致的入组变缓。各研究中心研究者之间随时保持沟通，遇到问题时，研究者们都积极参与、共同探讨，再由leadingPI沈琳教授做最终定夺。当然百济团队也参与临床研究过程中各环节的协调，这项试验体现了集体的智慧与力量。
RATIONALE研究最终达到了主要和关键次要研究终点。替雷利珠单抗疗效确切，ITT患者具有OS的显著延长，患者症状得到明显而迅速的改善。替雷利珠单抗的安全性也显著优于化疗，各级别不良反应发生率均低于化疗。目前RATIONALE研究结果的公布已经在ASCO大会上引起强烈反响。基于替雷利珠单抗独特的药物结构、卓越的临床疗效和良好的安全性，相信在不久的将来必将推动其进入指南推荐，在临床实践中发挥更大作用，惠及全球ESCC患者。
//往期回顾
全球视角，中国智慧：替雷利珠单抗晚期食管鳞癌全球研究数据抢先看
沈琳教授专访：替雷利珠单抗全球Ⅲ期研究RATIONALE—严谨求证，指引临床
束永前教授：RATIONALEⅢ期结果发布，替雷利珠单抗对比化疗全面胜出
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