双特异性抗体是单抗的plus版，具有更强的效果，与两种单抗联用相比*副作用更低，并且比CAR-T细胞更容易获得，成本更低，逐渐成为药企争相追逐的领域。本文将介绍与PD-1有关的双特异性抗体。
1.PD-1×CTLA-4
2.PD-1×VEGF
3.PD-1×LAG-3
4.PD-1×ICOS
5.PD-1×TIM-3
6.PD-1×PD-L1
7.PD-1×HER-2
8.PD-1×CD3
9.PD-1×CD47
10.结语
1PD-1×CTLA-4CTLA-4是一种存在于T细胞表面的蛋白质，可作为免疫检查点下调免疫应答。目前已有临床证据表明PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联用可获得更好的效果，但会伴随着更高比率的严重不良事件（SAE），见图1。因此为满足迫切临床需求的PD-1×CTLA-4双特异性抗体应运而生。
图1单一疗法与联合疗法的总缓解及SAE比较（来源：康方生物全球发售书）
目前临床在研PD-1×CTLA-4双特异性抗体的产品分别有康方生物的AK、MacroGenics的MGD、阿斯利康的MEDI和Xencor的XmAb，详见图2。其中康方生物的潜在“first-in-class”AK展示出令人鼓舞的疗效，16例胃或食道癌患者中有10例（62.5%）表现出PR，初步临床数据显示良好的安全性。
图2PD-1×CTLA-4双特异性抗体数据比较（来源：康方生物全球发售书，参考资料1、2，丰硕创投整理）
2PD-1×VEGFVEGF促进肿瘤血管生成从而促进肿瘤细胞扩散；其次阻止树突状细胞成熟，从而阻止肿瘤抗原呈递到T细胞；再者，VEGF阻止淋巴细胞从血管渗入到肿瘤组织；同时，肿瘤组织内的VEGF表达与肿瘤浸润的CD8+细胞上PD-1的表达相关，因此PD-1×VEGF双特异性抗体非常适合在同一隔室内捕获两个靶点。最后，PD-1抑制剂和VEGF抑制剂的联合疗法已在肾细胞癌和肝细胞癌中显示出强大的疗效，所以康方生物研发出潜在的“first-in-class”PD-1×VEGF双特异性抗体AK，目前正进行正对实体瘤的1期临床试验。（来源：康方生物全球发售书）
3PD-1×LAG-3LAG-3受体是一种免疫检查点，表达在“衰竭”T细胞上。动物模型里显示联合使用PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂能诱导本已“逃逸”的肿瘤免疫，也有临床联合用药数据支持（BMS的Relatlimab联合O药治疗晚期恶性黑色瘤），因此研究者们就开发出PD-1×LAG-3双特异性抗体。目前处于临床阶段的分别有MacroGenics的MGD（再鼎医药获得大中华权益，正在中国进行2项临床试验）和罗氏的RG，其中RG披露的消息不多，下面重点介绍下MGD。MGD是“first-in-class”的一种基于DART?平台四价双特异性抗体，ASCO公布的数据来看，单药情况下安全性方面，SAEs为30.7%（63/），治疗相关SAEs为8.8%（18/），剂量达到mg每2周一次，整体来说具有良好耐受性，详见图3。单药的有效性方面在多种肿瘤观察到肿瘤缓解，ORR与LAG-3及IFN-γ的表达相关，其中1例经过CAR-T治疗后复发、高表达LAG-3和PD-L1的漫大B细胞淋巴瘤患者得到了CR。在此基础上，和抗HER2单抗Margetuximab联用治疗HER2+实体瘤，在PD-L1低表达的情况下，取得了40%的ORR。
图3MGD的安全性（来源：参考资料3）
4PD-1×ICOSICOS是个经典的T细胞共刺激分子，可以通过激活PI3K信号促进T细胞活化。去年罗氏在ESMO年会上公布了ICOS受体激动剂GSK联合PD-1抑制剂派姆单抗展现非常有潜力的抗肿瘤活性，再次给正在临床试验的PD-1×ICOS双特异性抗体打了一针强心针。Xencor的XmAb23利用XmAb?技术优化Fc结构域，消除与FcγR结合而导致活化T细胞衰竭，并具有较长的半衰期、稳定性和易于制造的特点，目前正在进行针对选择性晚期实体瘤的1期临床试验。
5PD-1×TIM-3TIM-3是一种负性调控的免疫检查点，介导T细胞耗竭抑制抗肿瘤免疫。国内外已有多家企业布局PD-1抑制剂与TIM-3抑制剂的联合用药临床试验，具体数据还没出来。罗氏的PD-1×TIM-3双特异性抗体RG正在进行针对晚期/转移性实体瘤的1期临床试验，具体数据暂未披露。
6PD-1×PD-L1PD-L1是表达在肿瘤细胞上的受体，和T细胞上的PD-1结合造成肿瘤免疫逃逸。目前临床在研的PD-1×PD-L1双特异性抗体有信达生物的IBI,为重组全人源IgG1双特异性抗体，通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2信号通路，及阻断PD-L1结合CD80信号通路，恢复T细胞激活及抗肿瘤功能。在今年的ASCO上，信达公布了IBI的1期临床初步数据，入组15例受试者，目前正在进行mgQ2W剂量探索。有11例受试者出现治疗期间与研究药物相关的不良事件（TRAE），最常见的TRAE包括发热（20.0%，G1/2）、输液反应（20.0%，G1/2），未出现3级及以上TRAE。mg剂量组有1例受试者出现2级免疫相关性关节炎。12例受试者至少接受1次肿瘤评估，9例受试者接受了10mg及以上剂量组的IBI治疗，其中3例受试者出现客观缓解。（来源：参考资料4）
7PD-1×HER-2HER2蛋白过表达或基因扩增是癌症高危因素，与肿瘤细胞的生长、侵袭、复发和转移密切相关。去年ASCO上公布了一项帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗一线治疗晚期胃癌的2期研究取得了喜人数据，ORR达到87%，DCR为%，（中位随访6.6个月）1年OS率达到了76%，进一步给PD-1×HER-2双特异性抗体打足了气。信达生物的IBI是重组全人源IgG1型双特异性抗体，通过同时阻断HER2信号通路及PD-1/PD-L1信号通路、桥接表达PD-1的T淋巴细胞和表达HER2的肿瘤细胞发挥抗癌作用，目前正在进行针对HER2表达晚期实体瘤的1期临床试验。
8PD-1×CD3目前只有小野制药的ONO-针对自身免疫病开展1期临床试验。
9PD-1×CD47CD47最早被发现表达在年轻的红细胞上，与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，躲避巨噬细胞的吞噬，然而许多肿瘤细胞也会高表达CD47，因此目前已有不少企业投入开发抗CD47单抗。杭州翰思生物医药的HX是国际首创的PD-1×CD47双特异性抗体，目前正在国内外同步开展针对晚期实体瘤的1期临床试验。
图4PD-1双特异性抗体临床在研情况（来源：clinicaltrials、CDE，丰硕创投整理）
结语最值得