食管梗阻导致的进食困难是中晚期食管癌的主要症状，对无法手术切除的中晚期及复发性食管癌患者，临床治疗的主要目标是通过积极的干预以改善进食情况，提高生活质量。
光动力疗法（photodynamictherapy，PDT）用于食管癌放化疗或放疗后局部失败患者的临床疗效不断被验证，其具有安全、可协同性、可重复性等优点，在肿瘤治疗中有着独特的优势。
日本医院等10家医院/研究所，TomonoriYano等人在他拉泊芬钠的II期临床研究中，显示出PDT治疗优异的高局部CR率，并具有可接受的安全性。文章发表在Oncotarget上。
研究背景食管癌是全球第八大常见癌症，也是癌症相关死亡的第六大原因。虽然辅助化放疗（CRT）或术后化疗是可切除食管癌的标准治疗方法，根治性CRT仍然是不可切除肿瘤患者和不适合/拒绝手术患者的治疗选择之一。然而，根治性CRT后的局部失败一直是主要问题，其发生率高达50-55％。对于这些患者，需要进行挽救性手术，但是，并发症的发生率高（50-77％），死亡率高（约15％）。
在根治性CRT后局部失败的患者中，部分患者没有远处或淋巴结转移。这些患者有可能通过局部治疗如内镜切除术（ER）或光动力疗法（PDT）治愈。然而，由于技术困难，ER仅限于粘膜残留病灶。PDT相对容易控制技术质量，有望作用于粘膜下层更深的残留病灶。
研究方法治疗过程：从年11月到年12月，26名符合条件的患者入选，全部完成PDT并纳入完整的分析集。21例患者行CRT治疗，其余5例用RT治疗。26例患者中有24例为单个失败病灶，其余2例各有2个。所有病灶均为鳞状细胞癌，T1B为21，T2为7个病灶。
表1：显示患者和病变的基线特征
静脉内给予40mg/m2的他拉泊芬钠，给药后4-6小时nm波长激光照射。二极管激光器通过前照灯分配器经内窥镜的操作通道输送。塑料附件安装在扩散器前面，以保持扩散器尖端与病灶之间的距离。二极管激光器的能量设定为J/cm2，照射密度为mW/cm2。如果病变大于1cm2，则重叠多个治疗区域以覆盖整个病变。第二天必须进行内镜观察，如果发现明显的残留肿瘤，建议进行额外的激光照射。
16名患者接受了额外的激光照射。第1天的中位激光照射剂量为J（范围：-），第2天的中位额外激光照射剂量为J（范围：-），因此中位激光照射总剂量为J（范围：-）。
图1：研究流程。招募了26名符合条件的患者，所有患者均完成静脉注射他拉泊芬钠，然后进行二极管激光照射，并纳入完整的分析组。16名患者接受额外的激光照射，其余10名患者没有。23名患者被评估为局部完全反应（L-CR），另外3名患者在PDT后未达到L-CR。
疗效评估：激光照射部位的临床疗效在PDT后第22和29天通过内窥镜检查，第2个月每2周进行一次，之后每个月进行至PDT后6个月。
局部疗效在内窥镜评估中被分类为L-CR，局部进行性疾病（L-PD），局部非CR非PD（L-nonCR/nonPD），不可评估（NE）。
L-CR的标准如下：1）未观察到残留肿瘤，2）确认PDT后溃疡消失和瘢痕形成，3）癌细胞组织学消失。cL-CR定义为L-CR状态持续4周或更长时间。
L-PD的标准如下：1）与入组前病变相比的确定进展，或2）PDT实现L-CR后的复发。
当既未达到L-CR也未达到L-PD标准时，病变被分类为L-nonCR/nonPD。
当由于某种原因不能进行内窥镜检查和通过活组织检查进行组织诊断时或者当病变不能被分类为L-CR，L-PD或L-nonCR/nonPD时，病变被分类为NE。
在PDT后每3个月进行颈部，胸部和腹部的CT检查。如果淋巴结可见且大于10mm，则临床诊断淋巴结转移。
研究终点：在总体局部治疗效果中最佳效果是L-CR的受试者比例，称为每位患者的L-CR率。并且每位患者的L-CR率是本研究的主要终点。病变局部治疗效果最佳效果为L-CR的病灶比例称为每病变L-CR率，每病变L-CR率和cL-CR率为次要终点。其他次要终点是局部无进展生存期（L-PFS），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）。
结果PDT后23名患者的25个病灶的评估为局部完全反应（L-CR）（L-CR率：88.5％，95％CI：69.8％-97.6％），并且所有患者达到cL-CR（cL-CR）。L-CR率大于阈值（15％）的贝叶斯后验概率几乎为％。其他3名患者的最佳反应是nonCRnonPD，其中2名患者随后发生局部进行性疾病（L-PD）。所有L-CR病例在PDT后20周内达到L-CR。每个病变的L-CR率和cL-CR率为89.3％（95％CI：71.8％-97.7％）。T1失败病变的L-CR率％（19/19,95％CI:82.4％-％）,而T2失败病变的L-CR率为57.1％（4/7,95％CI:18.4％-90.1％）。
图2：一个通过PDT实现CR的代表性案例。a.管中段前壁出现局部隆起性失败病变，病变估计为深黏膜下层。b.给予他拉泊芬钠后，二极管激光照射病变部位。c.PDT后一周，激光照射部位出现粘膜缺血性改变。d.PDT后2个月，PDT后溃疡消失，瘢痕形成，活检显示癌细胞阴性，证实用PDT实现完全反应。
未观察到皮肤光*性，18例(69.2%)患者在给予他拉泊芬钠一周后进行皮肤光敏试验评价为无反应，其余患者在PDT后2周内评价为无反应。与PDT相关的常见*性为食管疼痛14例（53.8%），发热8例（30.8%）。无治疗相关死亡病例。
中位随访时间为8.4个月（范围：1.2-17），没有患者死于食管癌进展。此后两名nonCRnonPD患者发生PDT后疾病进展，1名CR患者在PDT后约14个月发生局部复发。另外2例患者在PDT后第81天和天因肺炎死亡。因此，目前L-PFS曲线的5个事件得到了证实，中位L-PFS为天（图3-3a）。该研究共观察到10个与PFS相关的事件。3例患者在入组后第91,和天出现淋巴结或远处转移，1例患者在PDT后85天发生食管壁内转移，并使用卟吩姆钠进行PDT治疗。在另外3名患者中检测到另一种浅表食管癌并用ER治愈。并且，2名患者在PDT后87天和天出现局部进展，另一名患者在PDT后81天死于肺炎。没有患者接受PDT后复发的挽救手术。因此，中位PFS为天（图3-3b）。至于OS，仅观察到前面描述的2个事件，因此在该随访期间未确定中位生存期（图3c）。
图3：生存分析。a.局部无进展生存（LPFS）曲线；随访期间观察到5个事件。b.PFS曲线；随访期间观察到10个事件。c.总生存曲线；随访期间观察到2个事件。
结论他拉泊芬钠PDT是治疗食管癌患者CRT或RT后局部失败的安全、有效的潜在补救性治疗措施。
在这项研究中，我们采用CR率，而不是反应率作为主要终点。PDT是一种局部治疗，仅局部病变能产生治疗效果。在我们以前使用卟吩姆钠的研究中，能够在原发部位获得CR的患者存活更长。因此，我们认为局部控制，尤其是原发部位CR率在PDT挽救治疗策略中具有临床意义。关于CRT的结果，也阐明了实现CR的生存益处。相比之下，不能达到CR的患者生存率非常低，大多数在1年内死亡。此外，CRT未达到CR的患者在约1个月的中位时间内发展为进行性病变，并可能由于进行性原发病的梗阻而导致吞咽困难。因此，获得原发灶的CR不仅在临床上是重要的，而且对于患者的生活质量也是重要的。
本研究证明他拉泊芬钠挽救性PDT治疗局部CR率高（88.5%，95%CI：69.8%-97.6%），根治性CRT失败后安全性良好。这个结果在临床上很重要，因为CRT后原发部位仅局部失败且无转移的患者有可能在没有高危挽救性手术的情况下痊愈。
（参考文献：AmulticenterphaseIIstudyofsalvagephotodynamictherapyusingtalaporfinsodium(ME)andadiodelaser(PNLEPG)forlocalfailureafterchemoradiotherapyorradiotherapyforesophagealcancer；Oncotarget,,Vol.8,(No.13),pp:-）
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