以下文章来源于肿瘤综合治疗电子杂志年6月4日至8日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在线上顺利召开，其中食管癌治疗领域取得了令人瞩目的进展。笔者根据会议报道内容，对晚期食管癌重要研究进行详细解读，以飨读者，不当之处，请大家一起讨论。
专家简介
鲁智豪教授
北京大学肿瘤学博士；美国JohnsHopkins医院肿瘤学博士后；医院消化肿瘤内科副主任医师、副教授、研究生导师；《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任；年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）；医院管理中心“青苗”人才计划；北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员；北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员；中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会青年委员；中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员。
晚期食管鳞癌重要研究解读
ESCORT-1st研究
该研究是全球第一个针对食管鳞癌一线免疫治疗的研究，全部入组中国食管鳞癌患者，探索卡瑞利珠单抗联合紫杉醇/顺铂一线治疗晚期食管癌的疗效。结果显示，与安慰剂联合化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长患者生存时间（15.3个月∶12.0个月；HR=0.70；95%CI：0.56～0.88；P=0.）和无进展生存期（6.9个月∶5.6个月，HR=0.56，95%CI：0.46～0.68，P＜0.）。卡瑞利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗的客观应答率分别为72.1%和62.1%。
不良反应方面，两组患者≥3级不良反应发生率相差不大（63.4%∶67.7%），卡瑞利珠单抗联合化疗常见的不良反应为反应性皮肤毛细血管增生症，但是大多为可控的1～2级，其他较为常见的不良反应有白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心、呕吐等。另外，卡瑞利珠单抗联合化疗提高了晚期食管鳞癌患者的生存质量，主要体现在疼痛症状减轻，进食、吞咽困难和呼吸困难的改善。基于该研究的结果，卡瑞利珠单抗联合化疗已经成为我国晚期食管鳞癌患者的一线标准治疗。
CheckMate-研究
该研究是一项Ⅲ期、随机、全球临床研究，旨在评估与单纯化疗（5-氟尿嘧啶/顺铂）相比，纳武利尤单抗联合化疗（5-氟尿嘧啶/顺铂）或联合伊匹木单抗一线治疗晚期食管癌的效果。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS时间分别为13.2个月∶10.7个月；HR=0.74；95%CI：0.58～0.96；P=0.。而肿瘤细胞PD-L1≥1%的人群中，两组患者OS时间为15.4个月∶9.1个月；HR=0.54；P＜0.0。同样在全人群（5.8个月∶5.6个月；HR=0.81；95%CI：0.64～1.04）和肿瘤细胞PD-L1≥1%人群（6.9个月∶4.4个月；HR=0.65；95%CI：0.46～0.92）中，两组患者的PFS也有统计学意义。联合组患者不良反应发生率及3～4级不良反应发生率稍高于单纯化疗组（全不良反应：96%∶90%；≥3级不良反应：47%∶36%）。
在另一组比较中，对单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的生存获益在全人群和PD-L1≥1%人群中比较显著（全人群OS：12.8个月∶10.7个月；HR=0.78；95%CI：0.62～0.98；PD-L1≥1%人群OS：13.7个月∶9.1个月；HR=0.64；95%CI：0.46～0.90）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的3～4级药物相关不良事件发生率为32%，低于化疗组的36%。
以上结果表明，一线纳武利尤单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗均可为晚期食管鳞癌患者带来显著生存获益，有望成为这部分患者的治疗新标准。
Keynote-中国亚组研究
继去年ESMO会议公布的Keynote-研究全人群数据后，今年ASCO也公布了该研究的中国亚组数据，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗（5-氟尿嘧啶/顺铂）带来了显著的总生存获益（10.5个月∶8.0个月，HR=0.51；95%CI：0.32～0.81）和无进展生存时间延长（6.2个月∶4.6个月，HR=0.60，95%CI：0.39～0.92）。两组间整体不良反应相似，联合免疫治疗组的3级或4级不良反应率和免疫相关不良反应率稍高于联合安慰剂组（AE：74.5%∶66.7%；irAE：3,9%∶1.9%），常见的免疫相关不良反应为甲减（7.8%）和肺炎（7.8%）。基于Keynote-研究的结果，帕博利珠单抗联合化疗也已经成为我国晚期食管鳞癌患者的一线标准治疗。
晚期食管癌研究带来的思考
今年ASCO会议报道的3项临床研究，均显示联合免疫治疗给患者带来显著生存获益，必将给晚期食管癌的一线治疗带来革命性的改变。我们在欣喜的同时，需要仔细分析各项研究的意义和局限性，且进步，深思考，再挑战。食管鳞癌一线免疫治疗联合化疗：紫杉醇/顺铂方案更优首先，从ESCORT-1st研究结果我们可以看到卡瑞利珠单抗联合紫杉醇/顺铂组患者的ORR率可以到达72.1%，OS时间可以达到最长的15.3个月，这较已经报道的Checkmate-研究（5-氟尿嘧啶联合顺铂）、Keynote-研究（5-氟尿嘧啶联合顺铂）和本次会议报道的Keynote-中国亚组结果，均有明显的优势，提示相较于5-氟尿嘧啶/顺铂方案，紫杉醇/顺铂方案和免疫治疗间可能存在更强的协同效应。其次，ESCORT-1st研究针对我国晚期食管鳞癌患者，化疗方案选择紫杉醇联合顺铂（我国真实世界应用最多的化疗方案），更符合我国国情。最后，研究发现卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性良好，与化疗组比较，并不增加治疗相关不良反应。另外，在晚期头颈鳞癌中，研究同样发现西妥昔单抗联合紫杉醇/铂类化疗方案的安全性和治疗失败时间均明显优于西妥昔单抗联合氟尿嘧啶+铂类的化疗方案[1]。而且，后续多项转化研究均提示紫杉醇可以更多的诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，触发正向的免疫反应，激活免疫杀伤作用[2-5]。这些研究均表明，紫杉醇联合顺铂可能更容易引起免疫原性细胞杀伤，这为食管鳞癌联合免疫治疗提供了一定的理论基础。综合以上研究，笔者认为晚期食管鳞癌一线联合免疫治疗中，紫杉醇/顺铂是目前最佳的化疗方案。
食管鳞癌一线免疫治疗联合化疗：是否需要人群选择？
横向对比上述食管癌一线治疗三大临床研究：在总体人群中，虽然免疫治疗联合化疗可以提高患者的近期有效率，但患者肿瘤退缩提高程度（10%～20%）并不理想；其次，患者的中位生存时间虽有延长，但延长时间均在2.5～3.3个月，这表明并非所有患者均可以从联合免疫治疗中获益。所以，联合免疫治疗仍然需要进行标志物的探索。
进一步研究分析发现，PD-L1高表达患者从联合免疫治疗中获益更加明显，所以PD-L1表达可能是联合免疫治疗的标志物之一。但是研究同样发现PD-L1阴性患者仍然可以从联合免疫治疗中获益，因此，笔者认为PD-L1表达只能富集化疗联合免疫治疗的优势人群，其临床应用价值仍然有限。
既往研究发现，化疗可以增加食管癌患者外周血T细胞受体多样性、降低肿瘤PD-L1表达[6,7]，而放化疗则增加肿瘤PD-L1表达[6]，这提示不同治疗模式对肿瘤免疫微环境会有不同的影响，而这些变化势必会影响免疫治疗的疗效。因此，需
