接受新辅助放化疗的食管癌手术患者放射剂量和病理反应的多中心分析
医院放疗科吕圣樑
医院放疗科王*
背景
局部晚期食管癌的新辅助放化疗（nCRT）与单纯手术相比可改善局部控制和生存在一些随机对照试验中已被证实。三联疗法对患者生存的改善很大程度上取决于肿瘤对新辅助治疗的反应。总体而言有16-40％的患者发生了病理完全缓解（pCR），pCR率之间较大的差异可能是由于新辅助治疗的方案存在相当大的异质性，如放射剂量从36.0Gy至50.4Gy不等且化疗方案也各不相同。在食管癌中，nCRT的使用是为了尽可能达到pCR。直肠癌研究中认为具有完全缓解和接近完全缓解的患者可一并描述为病理显著缓解（pMR），特别是因为nCRT和手术之间的间隔可能是异质的，并且可能影响缓解率。
评估新辅助放化疗照射剂量是否影响食管肿瘤缓解率的现有研究依旧不清晰，最佳的放射剂量也仍在争论之中。本研究的目的是回顾性探讨一个假设----在新辅助治疗中较高的放射剂量可以提高食管癌患者的pCR与pMR率。
方法
收集年至年间4个机构的名患者，数据来源为UniversityHospitalsLeuven（比利时），UniversityMedicalCenterUtrecht（荷兰），UniversityofTexasMDAndersonCancerCenter（美国）与GhentUniversityHospital（比利时）。根据规定的新辅助放射剂量（36.0Gy（13.3％），40.0Gy（7.4％），41.4Gy（20.1％），45.0Gy（25.5％），50.4Gy（33.7％））和分割（1.8-2.0Gy）进行分层。试验终点为pCR（肿瘤消退等级（TRG）1）和pMR（TRG1+2）。所有患者均接受了内窥镜检查，并进行活检。均对胸部和腹部进行CT，或18F-FDG-PET/CT进行分期。其他检查根据各机构指南进行。
进行多变量二元（TRG1+2VSTRG2）和序数（TRG1VSTRG2VSTRG2）逻辑回归分析，根据组织学（鳞状细胞癌（SCC）对腺癌（AC））进行亚组分析。使用回归模型对新辅助放疗剂量、临床肿瘤分期（cT）、组织学情况、化疗方案、诱导化疗使用情况和新辅助治疗至开始手术的间隔时间等数据进行分析。
结果
从数据库中检索到名患者，排除了54名（45名AC和9名SCC）缺失终点或协变量数据的患者后，共名符合分析条件。不同的放射剂量有36.0Gy（例,13.3％），40.0Gy（78例,7.4％），41.4Gy（例,20.1％），45.0Gy（例,25.5％）或50.4Gy（例,33.7％）。队列中的患者、肿瘤和治疗相关特征列于表1。
原发灶的组织学肿瘤消退等级（TRGs）基于胃肠病理学家对切除标本的组织病理学评估，并分为三个TRG组。TRG1定义为Mandard1或没有存活肿瘤细胞（pCR）；TRG2定义为Mandard2或10.0％活肿瘤细胞；TRG2定义为Mandard2或10.0％活肿瘤细胞。pMR包括TRG1和2。
在名患者中（29.8％）观察到pCR，其中22.7％的患者为腺癌，49.6％的患者为鳞癌，辐射剂量与pCR率之间无明显关联（AC，OR=1.01,95％CI：0.98-1.05，SCC，OR=1.03,95％CI：0.96-1.10）。回归分析显示在腺癌患者中，分期晚的患者（以cT1-2为参照;cT3-4：OR0.53,95％CI0.36-0.78，p=.）和使用铂类化疗而未进行诱导化疗的患者（OR0.56,95％CI0.41-0.77，p.）降低了病理缓解率。对于鳞癌患者，只有较晚的分期减少了病理缓解率（以cT1-2为参考;cT3-4：OR0.45,95％CI0.12-1.11，p=.）。见图1和表2。
在名患者中观察到pMR发生（57.0％），其中53.4％的患者为腺癌，67.2％的患者为鳞癌。较高的辐射剂量提高了pMR率（OR=1.04,95％CI：1.02-1.05）。临床T分期较晚的患者pMR率较低（reference为cT1-2;cT3：OR=0.54,95％CI：0.37-0.80;cT4：OR=0.45,95％CI：0.24-0.84），腺癌患者（reference为SCC;OR=0.62,95％CI：0.44-0.88），使用非铂类化疗的鳞癌患者（OR=0.30,95％CI：0.10-0.91）及未接受诱导化疗且使用含铂类方案化疗的腺癌患者（OR=0.56，95％CI：0.42-0.76）的pMR率也较低。辐射剂量与pMR率在组织学亚型的亚组分析中也得到证实（AC：OR=1.02,95％CI：1.01-1.04；SCC：OR=1.05,95％CI：1.02-1.08SCC）。见表3。
pCR，TRG2和TRG2患者的中位OS分别为78个月，46个月和28个月（全组生存见图2）。腺癌患者pCR的中位OS为90个月，TRG=2的患者中位OS为50个月，TRG2时为30个月。鳞癌患者pCR的中位OS为67个月，TRG=2的患者中位OS为38个月，TRG2时为16个月。
讨论
病理缓解和新辅助治疗的*性之间存在着微妙的平衡，这强调了进一步探索剂量-缓解关系的必要性，特别是在发生临床完全缓解的患者中越来越多地使用观望策略的当代。至今没有比较食管癌患者不同新辅助放疗计划的随机对照试验。在以pCR（TRG1）为终点的多变量序数回归分析中，我们的研究并没有观察到剂量高低与病理缓解的关系。但在以pMR作为结果的多变量二元逻辑回归分析中，我们发现除了肿瘤分期，组织学，诱导化疗情况和化疗方案对pMR率产生影响外，新辅助治疗放射剂量的增加也可提高患者pMR的几率。由于鳞癌患者样本量与腺癌患者相比小得多，对于这部分鳞癌患者的剂量效应该谨慎解读，特别是在接受了非铂类化疗的亚组和接受50.4Gy的亚组中。
非铂类化疗方案对于鳞癌患者降低了pMR率。而在使用了诱导化疗的腺癌患者中，仅有基于铂类的化疗方案才使pMR率获益。在现有文献中，有关食管癌患者新辅助治疗的非铂类化疗方案的使用和不同组织学分型患者病理缓解率的数据十分有限。而本实验所观察到的放、化疗敏感性差异强调了研究不同组织学亚组个体化治疗方案的必要性。
我们选择pMR作为次要结果变量基于以下几点。首先，放射治疗的最后一天和手术的时间间隔可能对病理缓解程度有影响。其次，荟萃分析显示pCR患者与残留肿瘤细胞百分比低的患者间，总生存期和无进展生存期的获益具有可比性。最后，类似的策略已经应用于其他癌症类型如直肠癌。其中临床完全和接近完全缓解的患者被认为有更大的机会保留器官。我们的研究结果显示，无论是在整个患者队列中还是不同组织学亚组中，达到pMR或pCR的患者对比TRG2的患者更有生存优势。尽管研究样本量很大，但我们依旧认为本研究结果受临床和治疗相关变量等混杂因素不均衡分布的影响。该研究的局限性有：1.回顾性研究；2.肿瘤的TRG评估由各中心病理学专家进行，仅评估了原发肿瘤的消退等级而未评估淋巴结的情况；3.一些进行了新辅助治疗但未进行手术患者的数据被我们排除，这可能出现选择偏倚；4.无法获得*性数据，有必要进一步研究新辅助治疗的*性和对术后并发症的影响。5.治疗方案与各中心直接相关，这可能导致混杂残留。尽管存在上述不足，本研究的主要优势在于这是一项大型多中心研究，且数据来源于高质量的前瞻性试验。不同于之前的研究，我们得到了有关同步化疗的方案和诱导化疗的使用信息，这对于分析病理缓解率非常重要。
结论
新辅助放射剂量影响食管癌患者的pMR率，而未观察到对于pCR有影响。需要进一步的前瞻性试验来研究放疗剂量与pCR率之间的关系。
编辑：刘宁
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