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食管癌在组织学上可分为食管鳞状细胞癌和食管腺癌两大类，其中食管鳞状细胞癌是亚洲人群食管癌的主要类型，约占食管癌的90%。
食管鳞状细胞癌恶性程度较高、预后较差，当前晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者一线治疗采用以铂类药物为基础的化疗方案疗效有限，如接受含铂双药化疗的患者中位总生存通常＜12个月。晚期或转移性食管鳞状细胞癌迫切需要有效治疗策略改善生存预后，然而其一线治疗在过去约40年里都进展甚微。
如今，这一局面或将迎来重大转机。近日，医院沈琳教授牵头开展的ORIENT-15研究重要结果在《英国医学杂志》（TheBMJ）正式公布。研究结果显示，无论PD-L1表达状态如何，信迪利单抗联合化疗方案均能显著延长晚期或转移性食管鳞状细胞癌患的中位总生存，并且最高可降低37%的死亡风险。食管癌一线治疗又迎来免疫联合化疗新选择。
截图来源：TheBMJ
ORIENT-15是一项多中心、随机、双盲、3期试验，旨在评估信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗不可切除局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的疗效和安全性。
研究于年12月14日至年4月9日期间，共纳入五个国家（中国、法国、西班牙、美国和澳大利亚）79个医学中心的例患者。这些患者均为不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌成人患者（年龄≥18岁），且均未接受过全身性治疗。
总体而言，例患者中有例（97%）来自中国的66个医学中心，其余19例患者（3%）均来自其他国家或地区的13个医学中心。
▲研究流程（图片来源：参考资料[1]）
所有患者以1：1的比例随机分配接受信迪利单抗联合化疗（n=）或安慰剂联合化疗（n=）治疗。根据试验方案修订，研究者可选择的化疗方案包括顺铂+紫杉醇，或顺铂+氟尿嘧啶。
研究主要终点为所有患者、PD-L1阳性（CPS≥10）患者总生存（OS）；次要终点包括客观缓解率、无进展生存（PFS）、所有患者与PD-L1阳性（CPS≥10）患者持续缓解时间以及安全性。
研究显示，在信迪利单抗联合化疗组中，共有例患者接受的化疗方案为顺铂+紫杉醇，20例患者接受的化疗方案为顺铂+氟尿嘧啶；在安慰剂联合化疗组中，共有例患者接受的化疗方案为顺铂+紫杉醇，23例患者接受的化疗方案为顺铂+氟尿嘧啶。信迪利单抗联合组和安慰剂联合组患者PD-L1阳性比例分别为57%和58%，两组患者中位随访时间分别为16.0个月和16.9个月。
中期分析结果显示，所有患者与PD-L1阳性患者OS分析结果均达到主要终点。
在所有患者中，信迪利单抗联合方案对比安慰剂联合方案在OS方面具有明显优势，两组患者的中位OS分别为16.7个月和12.5个月（HR=0.63，95%CI:0.51-0.78，P0.）；在PD-L1阳性患者中，信迪利单抗联合方案比安慰剂联合方案同样显著改善患者中位OS，两组数据分别为17.2个月和13.6个月（HR=0.64，95%CI:0.48-0.85，P=0.）。
▲在所有患者中，接受信迪利单抗联合治疗或安慰剂联合治疗的OS疗效曲线（图片来源：参考资料[1]）
在所有患者中，信迪利单抗联合组和安慰剂联合组12个月总生存率分别为64%和52%，24个月总生存率分别为39%和16%；在PD-L1阳性患者中，信迪利单抗联合组和安慰剂联合组12个月总生存率分别为66%和55%，24个月总生存率分别为42%和18%。
总体而言，信迪利单抗联合化疗方案OS获益优势明显，且所有预设亚组（除PD-L1CPS1亚组，原因可能为样本量较小）的风险比分析结果均支持信迪利单抗联合化疗治疗。
此外，当前试验同样达到PFS和客观缓解率次要终点。
分析结果显示，在所有患者中，信迪利单抗联合治疗对比安慰剂联合治疗能显著改善PFS，两组患者的中位PFS分别为7.2个月和5.7个月（HR=0.56，95%CI:0.46-0.68，P0.）；对于PD-L1阳性的患者，信迪利单抗联合治疗对比安慰剂联合治疗也显示出显著疗效优势，两组中位PFS分别为8.3个月和6.4个月（HR=0.58，95%CI:0.45-0.75，P0.）。总体而言，在所有预设亚组中，信迪利单抗联合方案均能显著改善患者PFS。
此外，在所有患者中，信迪利单抗联合组与安慰剂联合组患者客观缓解率分别为66%和45%，在PD-L1阳性患者中，两组患者客观缓解率分别为68%和49%。无论是所有患者还是PD-L1阳性患者，信迪利单抗联合组客观缓解率均显著较高。
安全性方面，信迪利单抗联合治疗组中，例患者中有例（98%）发生治疗相关不良事件，而安慰剂联合治疗组中，例患者中有例（98%）发生治疗相关不良事件。
信迪利单抗联合治疗组与安慰剂联合治疗组中≥3级治疗相关不良事件发生率分别为60%（/）和55%（/）。最常见的3级及以上不良事件为中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、贫血和低钾血症。总体而言，信迪利单抗联合方案耐受性良好。
论文指出，ORIENT-15试验证实，无论是所有患者还是PD-L1阳性患者，信迪利单抗联合化疗一线治疗均能为晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者带来统计学与临床显著意义的OS改善。不仅如此，PFS、客观缓解率、缓解持续时间等的分析也结果也均支持信迪利单抗联合化疗方案的有效性。
此外，信迪利单抗联合化疗中化疗方案采用顺铂+氟尿嘧啶的患者尽管数量相对较少，但也显示出相似的获益，因此信迪利单抗联合顺铂+氟尿嘧啶也同样有望成为有效的潜在治疗方案。
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