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老年局部晚期食管癌新辅助放疗联合免疫治疗后pCR的病例
包永兴
门玉惠周光
中医院
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专家点评
对于可手术切除或潜在可手术切除的局部晚期食管鳞癌患者，新辅助放化疗依然是目前的标准治疗模式，这基于多项荟萃分析和大型随机分组研究的结果：CROSS研究和NEOCRTEC研究均证实新辅助同步放化疗较单纯手术显著提高患者生存，新辅助同步放化疗在鳞癌中的pCR率可高达49%。但针对该例患者却存在着不可忽视的、导致难以实行化疗的因素-高龄及原发性血小板减少，而免疫治疗导致血液学*性的发生率相对低，尤其是血小板的减低发生率仅为2%，在此情况下，放疗联合免疫治疗进行新辅助治疗的策略进入选择行列。虽新辅助化疗在食管鳞癌中的总体表现欠佳，其pCR率常不到10%，甚至低于5%，但免疫治疗的加入，即新辅助免疫联合化疗却显现出不错的近期疗效，pCR率在17-43%，此外，在新辅助放化疗的基础上加用免疫治疗，pCR可高达55.6%，这都从一定程度上体现出免疫联合治疗用于食管鳞癌新辅助治疗上的前景。虽现如今我们仍未有新辅助放疗联合免疫治疗的高级别证据，但是已有针对局部晚期食管鳞癌，不能耐受根治性同步放化疗的患者行根治性放疗联合免疫治疗的研究，其ORR率可达83.3%，不良反应发生率也较低，耐受性良好，从这一角度也可以看出放疗联合免疫治疗安全性良好。综上考虑，制定治疗策略为新辅助放疗联合免疫治疗。在患者的治疗过程中，靶区的勾画尤为重要。既往研究认为胸中段食管癌的腹腔淋巴结（包括胃左、贲门旁）的几率是比较高的，以往进行靶区勾画时，胸中段食管癌的靶区常常需到腹腔干水平，但这也无疑可能会增加治疗相关不良反应，并可能增加后续手术过程中操作的难度。本例患者又恰恰在贲门胃左区可见小的淋巴结，那么是否应该将其纳入靶区范围内呢？我们分析，首先，从直径大小来判断，该淋巴结并未达转移淋巴结的诊断标准，且PET-CT显示其并无代谢增高，考虑为转移淋巴结的证据并不充分；其次，虽然对于小的淋巴结来说，PET-CT的假阴性较高，判断的准确性欠佳，从这一角度，其也可能是转移淋巴结，但其实即使是转移淋巴结，这一区域也是手术很容易可以清扫彻底的区域。综上考虑，在进行靶区勾画时，我们并没有将其纳入靶区范围内，而是留待手术时进行清扫并给出最终的病理结果。患者在治疗过程中的不良反应与预判的情况一致，主要还是血小板降低，给予升血小板处理后基本可稳定在I-II度骨髓抑制的水平，对治疗的连续性并没有产生影响。值得注意的是，对于接受免疫治疗的患者，疗效评价应遵循iRESIST标准，该标准对于淋巴结靶病灶的标准不同于RESIST标准。另外，除RESIST标准中已存在的CR、PR、SD、PD的传统评效之外，还有假进展、超进展等独特的概念。该病例比较有意思的地方在于，放疗中复查时在原发灶明显好转的同时，纵隔淋巴结却较前明显增大，这也是令人比较疑惑的，但是仔细分析淋巴结的情况，可见环形强化、内部明显坏死，这也让人想到是否为免疫治疗后的假性进展。免疫治疗后的假性进展可能与淋巴细胞浸润有关，是个小概率事件，发生率仅3%-8%，常常发生在免疫治疗后的前2个月，从肿瘤增大到退缩的中位时间为1.3月。本例患者在术前再进行复查，即免疫治疗后1.1月时，该处淋巴结即明显缩小，从这时看也印证了疗中复查淋巴结的变化为假性进展，术后病理也进一步证明了这一点。患者通过新辅助放疗联合免疫治疗后根治性手术治疗后，术后病理令人欣喜，达pCR。那么对于该患者后续治疗该如何开展？随着Checkmate研究的公布，目前对于新辅助放化疗+手术治疗后的食管癌患者，若术后病理未达pCR，行免疫巩固治疗可使复发或死亡风险降低31%，该类患者推荐行免疫巩固治疗。虽然本例患者并非接受新辅助同步放化疗的方案，但其术后病理确实达到了pCR，根据报道pCR患者的复发或死亡风险低于未达pCR者，故对其而言，巩固免疫治疗未必会带来进一步的风险的降低。另外，从贲门右淋巴结虽未经放疗，但术后病理显示其亦达到治疗后无瘤的改变，这也说明该例患者对于免疫治疗这一全身治疗的反应性良好，目前治疗后微残留的风险低。从以上情况分析，最终选择了后续定期复查的方案。因90%以上的复发发生在治疗后的2年内，故对于随访的建议一般为前2年每3月复查一次，第3-5年每半年复查，5年之后可每年复查一次。综上所述，对于该例不适宜化疗的局部晚期食管鳞癌患者，选择了新辅助放疗联合免疫治疗，虽在疗效评价时曾出现假性进展，但经新辅助治疗后根治性手术获取了pCR，之后进行定期随访。（门玉惠周光）
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