复方乌龙散 http://baidianfeng.39.net/a_yqyy/200116/7763971.html徐建明教授详解CheckMate-研究。
我国是食管癌高发国家，全球癌症统计报告年版（GLOBOCAN）数据显示，年我国有约32万例食管癌新发病例，约30万人因食管癌去世，其中九成以上的患者为食管鳞癌。对于多数食管癌患者而言，在确诊时便已无法进行根治性切除，治疗选择少、预后差是其最大的临床特点。
CheckMate研究[1]是一项评估纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗对比单纯化疗用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗疗效的Ⅲ期、随机、全球临床研究。近期，该研究最新数据分析发表于国际知名医学期刊《新英格兰医学杂志》。医学界肿瘤频道特别邀请CheckMate-研究中国区PI、医院第五医学中心消化肿瘤科主任徐建明教授，就CheckMate研究此次公布的最新研究数据进行解读分析。
研究摘要
▌研究背景
既往晚期食管鳞状细胞癌患者的一线化疗效果不佳，而纳武利尤单抗在经治的晚期食管鳞状细胞癌患者中，展示出了优于化疗的总生存期（OS）获益。
▌研究方法
研究人员将初治、不可切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌患者按照1∶1∶1的比例随机分组，分别给予纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合体伊匹木单抗或单纯化疗进行治疗，主要研究终点是盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的OS和无进展生存期（PFS）。研究首先对PD-L1表达≥1%的患者进行分层分析，随后在全体患者中进行分析。
▌研究结果
研究共计有例患者接受了随机分组，在经过最少13个月的随访后，在PD-L1表达≥1%的患者（15.4个月vs9.1个月；HR＝0.54；P＜0.）以及全部患者（13.2个月vs10.7个月；HR＝0.74；P=0.）中，接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者OS均长于单独化疗组。在PD-L1表达≥1%的患者中（13.7个月vs9.1个月；HR＝0.64；P=0.）和在全部人群中（12.7个月vs10.7个月；HR＝0.78；P=0.01），接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者，其OS也显著优于单纯化疗组。
在PD-L1表达≥1%的患者中，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可提高患者PFS（HR=0.65；98.5%CI,0.46-0.92；P=0.），而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者PFS并未得到显著提升。在纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组和单纯化疗组中，3、4级治疗相关不良事件的发生率分别为47%、32%和36%。
▌研究结论
与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗一线治疗晚期食管鳞状细胞癌患者，显著延长其OS，且未发现新的安全信号。
CheckMate研究的试验设计究竟有何目的？
在过去数十年中，转移性食管癌一线治疗一直以化疗为主，且患者预后通常较差，OS一般不超过12个月。随着免疫时代的到来，食管癌治疗由过去的单纯化疗逐渐转向免疫治疗联合化疗或双免联合治疗。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》[2]目前更是已将纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案列为晚期转移性胃癌患者的一线治疗方案。
在CheckMate-研究中，研究人员以1：1：1的比例将既往未经治疗、不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌患者进行随机分配，并分别给予纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合体伊匹木单抗或单纯化疗进行治疗，研究的主要终点包括由盲法独立中心评价确定的OS和无进展生存期（PFS）。研究人员通过对患者进行分层检测，分别对PD-L1表达≥1%患者，以及全体患者PFS、OS进行了分析。
对此，徐建明教授表示：“CheckMate-研究之所以进行如此设计，主要有以下两点原因。第一，在研究设计之初，研究人员无法预测免疫治疗对于食管鳞癌患者的疗效，根据既往研究数据表明，PD-L1表达阳性患者其获益可能性更大，故以患者PD-L1表达水平作为分层因素，对患者疗效数据进行分析。”
“第二，免疫治疗出现之前化疗是此类患者的一线标准治疗方案，而根据既往临床研究数据与实践经验来看，食管鳞癌患者接受免疫治疗后通常可获得较好的生存，为进一步探索免疫治疗联合化疗能否提高此类患者生存获益，以及双免联合治疗方案能否达到临床‘去化疗’的目的，故分别给予三组患者纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及单纯化疗进行治疗。”
免疫治疗联合化疗真的能让所有患者都获益吗？
根据此次报道的研究数据来看，与单纯化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案可使患者PFS与OS均显著获益，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案虽亦可使所有患者OS获益，但却仅能为PD-L1表达≥1%的患者PFS获益。
图1CheckMate-研究患者PFS与OS数据
对此，徐建明教授认为：“在临床实践中，免疫治疗联合化疗的适用人群相对更为广泛，而双免联合的‘去化疗’方案，需要考虑对适用人群进行筛选。造成两种治疗方案在不同人群中疗效差异的主要原因，归根到底可能还是因为肿瘤免疫微环境的差异。”
虽然CheckMate-研究显示，纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗的治疗方案，可使所有患者OS均获益。但研究人员指出，与PD-L1表达≥1%的患者相比，PD-L1表达1%的患者的总生存获益程度相对较低。单纯化疗组患者中，PD-L1表达＜1%的患者中位OS亦长于PD-L1表达≥1%的患者。虽然在PD-L1表达＜1%的患者中可观察到，在接受纳武利尤单抗联合治疗方案治疗的患者中，应持续时间（DoR）在一年以上的患者比例较单纯化疗组更高，但最终能否转化为患者PFS以及OS获益仍需要进一步随访观察。
徐建明教授指出：“在PD-L1表达＜1%患者中，纳武利尤单抗联合治疗方案为患者带来的生存获益是微乎其微的，考虑到PD-L1表达＜1%患者在研究整体患者的占比较少，纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案究竟能否‘真正’使所有患者PFS与OS均获益，有待进一步验证，临床工作者对于该研究结论的解读以及相关临床实践应保持谨慎态度。”
同时，徐建明教授在未来对于患者预后临床预测因素方面的探索也给出了自己的看法。他表示：“近些年，临床工作者更多将注意力集中在了肿瘤生物标志物的探索，而对于非生物标志物的临床影响因素缺乏研究探讨。根据既往临床实践经验来看，在肿瘤发生转移的患者中，与其他部位转移患者相比，发生肝转移的患者其接受单纯免疫治疗的生存获益可能相对较小。”
“除此之外，中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）也可能成为患者预后的重要预测因素。众所周知中性粒细胞、淋巴细胞均为人体免疫细胞，因此NLR也极有可能影响免疫治疗对患者所产生的疗效。”对此，有相关Meta分析[3]显示，NLR与非小细胞肺癌（NSCLC）接受全身治疗的预后有关，患者治疗前较高的NLR与患者接受全身治疗（包括化疗、免疫治疗和靶向治疗）后较差的PFS与OS相关。
在ORIENT-2研究[4]中同样可观察到类似结果，该研究显示，在接受治疗前与接受治疗后6周时，NLR＜3的患者其OS与PFS明显长于NLR≥3的患者。同时，该研究指出NLR可以反映癌症发生和发展过程中免疫状态的差异，可作为预测食管癌患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）联合放化疗治疗预后的生物标志物。
图2治疗前与治疗后6周NLR＜3与NLR≥3患者OS与PFS数据
相比于“去化疗”，“个体化”治疗可能是临床更应
