●文献●
今日分享一篇发表在SurgicalOncologyClinicsofNorthAmerica杂志年的文献，通讯作者是美国南俄亥俄医疗中心胸外科的JeremiahT.Martin教授。
●简介●
癌症治疗的总体目标是将肿瘤细胞数量减少到零，在食管癌的病例中，最常用的多模式治疗包括化疗、放疗和手术，以达到最佳的肿瘤学结果。巩固一词通常用于描述在主要方案完成后实施的剂量强化策略或附加治疗。目的是减少局部和远处复发，提高无进展生存率和总生存率。巩固治疗是血液病恶性肿瘤的一种常见治疗策略，在其他类型的癌症中，包括乳腺癌和肺癌，也越来越多地在适当的情况下进行探索。巩固治疗在食管癌中的作用分为两大类:1.已完成包括手术在内的多模式治疗的患者，发现其最终病理存在危险因素，额外的辅助治疗可使生存获益；2.已完成新辅助治疗但因各种原因未进行手术的患者，或接受了根治性放化疗(dCRT)但在复发时表现为持续性疾病患者。
食管癌是全身性疾病，尽管筛查方式和效果持续改善，大多数患者就诊时为晚期。SEER的最新综述(监测、流行病学和最终结果计划)数据表明，目前只有不到20%的患者为I期，因此多数患者需行化疗和放疗，之后行或不行手术治疗。在过去的几十年里，人们进行了多项研究，以了解化疗和放疗与手术结合的最佳顺序和适当组合。在美国普遍认为，在适当的患者中，术前放化疗后进行手术可获得最佳的生存结果。最近对SEER和NCDB(国家癌症数据库)数据库的另一项综述表明，尽管食管癌的手术类型不同，但最能预测长期生存的因素是肿瘤生物学和多模式治疗的完整性。肿瘤组织学(腺癌和鳞状细胞癌)与预后密切相关，因此需根据不同的术后病理分期来指导治疗。
●术后辅助化疗的作用●
尽管许多患者接受三联疗法治疗，临床T1和T2期患者适当地接受手术切除作为最终治疗。对一些人来说，手术本身就可以治愈。虽然很少被讨论，但辅助化疗在这些早期患者中的作用已经得到了很好的证实。第二组由临床分期为T1和T2的患者组成，病理上发现有阳性淋巴结。年，Ando和他的同事发表了他们的3期临床试验，比较了食管癌切除术患者单独手术和手术后辅助化疗(顺铂和氟尿嘧啶2个疗程)的生存率。本研究得出结论，FP术后辅助化疗对淋巴结阳性组患者有显著的5年无病生存(DFS)获益。这项研究后来得到了其他人的支持。
●术后巩固治疗的作用●
如果认为辅助化疗对淋巴结阳性R0切除术患者是有益的，那么在完成三联疗法后，是否也能做出同样的假设?三种治疗后的数据表明，如果患者有阳性淋巴结，复发和死亡的风险更高，且阳性淋巴结越多，风险进一步增加。在未接受化疗的患者中，有数据支持化疗，12,13但这些数据是否也适用于已经接受三种疗法的患者?手术时完全缓解的患者比残余存活肿瘤的患者生存率更高，这是公认的;这些患者的生存率比那些残留的活跃淋巴结的患者要高。通常的假设是，那些更有可能复发的人是最有可能受益的。在食管癌和巩固治疗的情况下，这仍然不清楚。在成功切除肿瘤后，病理学家报告提供了关于肿瘤生物学和化疗和放疗反应的*金标准信息。边缘状态、淋巴结状态和反应程度是重要的预后因素，可用于选择哪些患者可从巩固治疗中获益重要考虑包括:肿瘤缓解(肿瘤消退分为完全缓解、几乎完全缓解、部分缓解、差或无缓解)；清扫淋巴结个数和转移比例；切缘状态（完全切除R0、镜下残留R1、肉眼残留R2）。
根据目前的鳞状细胞癌指南，在没有肉眼残留病变的情况下，如果患者已经耐受了新辅助治疗的整个疗程(如果需要的话)，则不需要额外的治疗对于腺癌，淋巴结阳性或显著残留肿瘤应提示讨论辅助治疗的潜在益处。值得注意的是，目前还没有强有力的证据可以适用于所有患者。本文将回顾一些可用的数据，并讨论一些潜在的未来方向。孙和他的同事评价了强化化疗在可切除食管鳞癌三联疗法后的临床疗效。在7年的时间里，名患者被纳入研究。其中72例接受了巩固化疗。对于这些患者，与术前方案(顺铂、氟尿嘧啶)相似，给予1至4个周期的化疗。两组患者的5年生存率无差异;然而，与标准组34%的无进展生存率相比，巩固组的无进展生存率略好，为38%。多变量模型显示，男性和那些没有达到病理完全缓解的患者无进展生存期最明显差。对于许多临床医生来说，切除后持续阳性淋巴结的存在通常会促使人们讨论辅助化疗的潜在益处。毕竟，CRT术后切除的目的是切除残留的可存活的疾病，所以赞成和反对的观点都是合理的。如上所述，没有强有力的证据来帮助预测哪些患者可能从额外的治疗中受益。来自英国的Bott和同事15最近报道的一项研究的主题是三种治疗后的腺癌和巩固治疗。例患者被纳入分析(其中例显微镜下边缘呈阳性，被排除在分析之外)。pN状态、分化差和治疗反应差预测了较差的生存率。与切除后不进行额外治疗相比，辅助化疗的获益没有达到独立的显著性。在接受巩固治疗并显示良好治疗反应的患者中观察到略长的生存期，但这也没有达到统计学意义(风险比
0.65,95%置信区间[CI]0.41.06，P5.)Li和同事报告了一种新的方法，不仅可以评估淋巴结是否为阳性的二元条件，而且还考虑了淋巴结清扫的充分性与这一结果的关系。他们的研究纳入了名接受食管切除术的鳞状细胞癌患者。辅助治疗包括由现行标准指南指导的护理治疗标准。建立包括切除淋巴结总数、淋巴结阳性率、淋巴结分期的多变量模型。与将这些因素作为单一因素相比，在该队列中，总淋巴结切除和淋巴结比率的组合被发现对辅助治疗的价值有很高的预测价值。这样一种策略可能在食管癌的未来研究和巩固治疗的总体效益中是有用的。
●非手术患者的巩固治疗●
对于最初考虑采用三联疗法，但后来由于患者偏好而导致疗效下降的患者，巩固疗法也有作用新辅助治疗期间的状态或并发症的进展可能不适合手术。Fang和他的同事评估了这一特定的患者队列并发表了他们的发现。在12年的时间里，名患者在新辅助放化疗后未能进行手术。评估的重点是复发模式，特别是那些有临床完全缓解的患者的结果。所有患者都接受了巩固放化疗，在本系列中包括了额外的一轮放化疗以延长新辅助治疗方案。有趣的是，总体5年生存率为40%，60%临床完全缓解的患者出现癌症复发，局部复发是最常见的失败模式。监视期间的内镜检查结果具有最高的预测价值。值得注意的是，治疗完成后内镜检查正常的患者局部复发率最低。Wu和他的同事报道了食管鳞癌患者dCRT后强化化疗的效果在3年的时间里，我们评估了名接受dCRT治疗的患者的预后。例患者获得了临床完全缓解，其中67例接受了巩固治疗。34例患者最初接受了2个周期的5-FU和顺铂方案，33例患者接受了2个周期的多西他赛联合顺铂或奈达铂。巩固并不能延长无进展生存期;然而，它确实提高了总体生存中位数从27个月到53个月。该研究得出结论，巩固治疗并不能提高无进展生存期，但可以延长dCRT后获得完全临床缓解的患者的总生存期。尽管有这些令人鼓舞的结果，其他研究报告的分析却相互矛盾。年，报告了例2-3期食管鳞癌患者dCRT治疗的结果倾向匹配用于创建研究小组，其中患者在dCRT后接受巩固治疗和观察治疗。在本研究中，2~3期食道鳞状细胞癌患者的局部或区域失败和总生存率没有显著差异。
●未来方向●
特别是食管癌提出了一些新的选择，尽管目前这些选择不是一线治疗的一部分，但有机会进一步开展临床试验，可能导致巩固治疗领域的进展。在年的太平洋试验中，接受dCRT治疗的3期肺癌患者使用durvalumab进行巩固治疗该治疗导致durvalumab组无病生存期、无进展生存期和中位死亡时间显著增加(28.3个月)，而安慰剂组为16.2个月。Duralumab是一种高度选择性的人免疫球蛋白g1(IgG1)单克隆抗体，可以阻止PD-L1对PD-1和CD80的吞噬，使T细胞识别并杀死肿瘤细胞。有理论认为，放化疗可能上调肿瘤细胞中PD-L1的表达。Cochrane数据库最近发表的一份报告显示，额外的靶向药物对人体有益在姑息治疗的背景下，与最佳支持治疗相比，接受姑息化疗和/或靶向治疗组的总生存期更有利(HR0.81,95%CI0..92，高质量证据)。研究发现，Ramucirumab可改善该患者群体的总生存期和无进展生存期。展望未来，靶向治疗在完成治疗的患者中的应用可能会被进一步研究。
目前的指南建议，对于局部晚期、复发或转移性肿瘤的患者，应进行额外的病理标本检测。HER2的表达可能被评估，下一代测序允许评估许多同时发生的突变。除了PDL1检测外，微卫星不稳定性和错配修复也可以让患者接受新型PD-1抑制剂的治疗尽管这些生物标志物检测目前还不是一线治疗的常规检测，但在任何巩固治疗的讨论中，它们都应该被多学科肿瘤委员会讨论挑战性病例时考虑。
●总结●
目前的研究和数据表明，食管癌的最佳治疗是多种治疗方式。目前支持常规巩固治疗的数据还很薄弱。然而，在特定情况下，在多学科讨论的指导下，可以提出额外治疗的论点。对于已经完成包括手术在内的所有疗程，但仍有大量阳性淋巴结、肿瘤反应差或切除后显微镜/肉眼可见阳性边缘的患者，应强烈考虑巩固治疗。在可能的情况下，应寻求将此类患者纳入临床试验的机会，以便获得更多的信息，以指导未来的治疗途径。在未来的几年里，研究很可能会证明常规生物标志物检测的好处，并考虑优化新的治疗药物。
●编者●
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