目的：评价同步加量放疗(SIB?RT)治疗不可手术食管鳞癌的远期疗效及与治疗相关的不良反应。
方法：年1月至年12月，在泛京津冀食管肿瘤多中心协作组(3JECROG)10家医疗中心接受根治性放疗的不能手术或拒绝手术的食管鳞癌患者例，其中接受SIB?RT例(SIB组)，非SIB?RT例(No?SIB组)。采用倾向性评分匹配(PSM)方法，按卡钳值=0.02进行1∶2匹配。PSM后，SIB组例，No?SIB组例。比较SIB组和No?SIB组患者的预后和治疗相关不良反应，并分析预后影响因素。
结果：中位随访时间为61.7个月。PSM前，SIB组患者的1、3、5年总生存率分别为72.2%、42.8%和35.5%，No?SIB组患者分别为74.3%、41.4%和31.9%，两组差异无统计学意义(P=0.)。PSM后，SIB组患者的1、3、5年总生存率分别为72.5%、43.4%和36.4%，No?SIB组患者分别为75.3%、41.7%和31.6%，两组差异无统计学意义(P=0.)。对PSM后的样本进行单因素分析显示，病变部位、病变长度、T分期、N分期、TNM分期、同步放化疗、大体肿瘤体积(GTV)和是否SIB?RT与不可手术食管鳞癌根治性放疗的预后有关(均P0.05)。多因素Cox回归分析显示，病变部位、TNM分期、GTV和同步放化疗是不可手术食管鳞癌根治性放疗预后的独立影响因素(均P0.05)。分层分析显示，在GTV≤50cm3的患者中，SIB组和No?SIB组患者的中位生存时间分别为34.7和30.3个月，差异无统计学意义(P=0.)。在GTV50cm3的患者中，SIB组和No?SIB组患者的中位生存时间分别为16.2和20.1个月，差异亦无统计学意义(P=0.)。SIB组患者重症食管炎和重症放射性肺炎的发生率分别为4.3%和2.5%，均低于No?SIB组(分别为13.1%和1.0%，均P0.)。结论不可手术食管鳞癌患者行SIB?RT的远期生存不劣于常规分割放疗，且未增加放疗相关不良反应，缩短了治疗时间。SIB?RT可作为不可手术食管鳞癌根治性放疗的选择之一。
食管肿瘤；同步加量放疗；预后；不良反应；倾向性评分匹配
基金项目：河南省医学科技攻关计划联合共建项目()DOI:10./cma.j.cn??
食管癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率居恶性肿瘤第7位，病死率居第5位[1]，放疗是局部晚期食管癌的主要治疗手段之一。近年来，随着三维适形放疗(three?dimensionalconformalradiotherapy，3D?CRT)和调强放疗(intensity?modulatedradiotherapy，IMRT)技术的应用，食管癌放疗的效果得到了改善。局部复发仍是食管癌复发的主要原因，其中肿瘤区域放疗剂量的不足可能是导致局部控制失败的原因之一。同步加量放疗(simultaneousintegratedboostradiotherapy，SIB?RT)是指在一次放疗过程中同时将不同剂量分别给予肿瘤照射区和预防照射区，从而达到在不增加周围正常组织放射性损伤的前提下，使肿瘤区域获得更高照射剂量的目的。SIB?RT在食管癌根治性放疗中的初期安全性和剂量学优势已获得证实[2?3]，但对于进展期食管癌，特别是大体肿瘤区(grosstumorvolume，GTV)相对较大或T4期的患者，SIB?IMRT能否在安全完成治疗计划的同时，获得剂量增加带来的局部控制优势，目前国内外尚缺少大样本的研究报道，缺乏大样本的长期随访结果。因此，我们基于泛京津冀食管肿瘤多中心协作组(Jing?Jin?JiEsophagealandEsophagogastricCancerRadiotherapyOncologyGroup，3JECROG)放疗数据库，纳入其中的局部进展期食管鳞癌患者，比较SIB?RT与非同步加量放射治疗(No?SIB?RT)患者的远期生存情况及不良反应，为晚期食管鳞癌放射治疗技术的选择提供参考。
资料与方法
1.纳入标准
1)年龄≥18岁;(2)病理证实为食管鳞癌;(3)不可手术或拒绝手术的初治患者;(4)按国际抗癌联盟(theUnionforInternationalAgainstCancer，UICC)第6版分期为II~IVb期(非器官转移的IVb期);(5)Karnofsky功能状态评分≥70分;(6)随访存活至少3个月以上;(7)无其他恶性肿瘤病史。2.患者资料:3JECROG放疗数据库中，年1月至年12月，医院、中国医学科学院北医院、医院、医院、医院、医院、山东医院、国家医院、医院、医院第七医学中心等10家医疗中心收治的、符合纳入标准的例食管鳞癌患者，男例，女例，男女之比为1∶0.45，年龄30~90岁，中位年龄为65岁。病变位于颈段例，胸上段例，胸中段例，胸下段例，食管胃交界19例。按照年UICC第6版食管癌临床分期标准，IIA期例，IIB期例，III期例。原发肿瘤体积1.9~.15cm3，中位值为51.7cm3。接受同步放化疗例，单纯放疗例。接受SIB?RT例(SIB组)，非SIB?RT例(No?SIB组)。3.放射治疗:全部患者均行CT模拟定位扫描，并进行靶区勾画(图1、2)。SIB组原发肿瘤及转移淋巴结(肿瘤区)总照射剂量为59.92~66.00Gy，每次2.06~2.29Gy，共28~33次;预防区总照射剂量为50.4~60.0Gy，每次1.8~2.0Gy，共28~33次。No?SIB组有两种剂量模式
1)肿瘤区和预防区给予相同剂量，60~70Gy，每次2Gy，共30次;(2)肿瘤区和预防区先给予50~60Gy，然后缩野至肿瘤区，局部加量10Gy，每次2Gy，共5次。图1食管癌同步加量放射治疗靶区勾画示意图，其中红色为大体肿瘤区，蓝色为计划大体肿瘤区，浅绿色为原发灶临床靶区，湖蓝色为计划靶区图2食管癌非同步加量放射治疗靶区勾画示意图，其中红色为大体肿瘤区，浅绿色为原发灶临床靶区，湖蓝色为计划靶区4.化疗:全组患者中，例接受同步化疗，例采用紫杉醇+铂类方案，85例采用铂类+氟尿嘧啶方案，72例采用顺铂单药方案，86例采用奥沙利铂+希罗达或单药希罗达方案，56例采用奈达铂+希罗达方案，例采用其他方案。化疗周期为1~7个周期，平均3.7个周期。5.观察指标:主要终点指标为总生存时间(overallsurvival，OS)，定义为首次治疗日期至患者死亡或末次随访日期。次要终点指标为无进展生存时间(progression?freesurvival，PFS)和治疗相关不良反应，PFS定义为首次治疗日期至首次肿瘤进展日期。依据美国肿瘤放射治疗协作组织(RadiationTherapyOncologyGroup，RTOG)分级标准[4]进行不良反应评价，3级以下为轻症放射性食管炎和放射性肺炎，≥3级为重症放射性食管炎和重症放射性肺炎。6.随访:通过电话、信件及邮件等方式对患者进行随访，随访时间1.7~.9个月，中位随访时间为61.7个月，随访率为%。7.统计学方法:采用SPSS22.0软件对进行统计分析。对SIB组和No?SIB组患者按照1∶2的比例进行倾向性评分匹配(propensityscorematching，PSM)，匹配变量包括性别、年龄、病变部位、T分期、N分期、TNM分期、GTV及是否同步化疗等。对于失访病例，以末次随访时间作为生存时间的截尾数据。采用Kaplan?Meier法计算生存率，两组生存率的比较采用Logrank检验，采用Cox回归分析模型进行预后影响因素的多因素分析，检验水准α=0.05。
结果
1.两组食管鳞癌患者的基线特征
SM前，SIB组例，No?SIB组例。卡钳值按0.02进行1∶2匹配。PSM后，SIB组例，No?SIB组例。PSM前后SIB组和No?SIB组患者的基线特征见表1。2.不可手术食管鳞癌患者根治性放疗的生存情况:全部患者1、3、5年总生存率分别为73.9%、41.7%和32.6%，1、3、5年无进展生存率分别为62.2%、37.3%和31.9%。PSM前，SIB组患者的中位总生存时间为25.6个月，1、3、5年总生存率分别为72.2%、42.8%和35.5%;No?SIB组患者的中位总生存时间为25.4个月，1、3、5年总生存率为74.3%、41.4%和31.9%，两组差异无统计学意义(P=0.，图3)。SIB组患者的中位无进展生存时间为16.1个月，1、3、5年无进展生存率分别为55.9%、37.4%和32.2%;No?SIB组患者的中位无进展生存时间为19.4个月，1、3、5年无进展生存率分别为64.2%、37.4%和31.7%，两组差异无统计学意义(P=0.，图4)。PSM后，SIB组患者的中位总生存时间为25.8个月，1、3、5年总生存率分别为72.5%、43.4%和36.4%;No?SIB组患者的中位总生存时间为25.6个月，1、3、5年总生存率分别为75.3%、41.7%和31.6%，两组差异无统计学意义(P=0.，图5)。SIB组患者的中位无进展生时间为17.4个月，1、3、5年无进展生存率分别为54.5%、36.8%和32.5%;No?SIB组患者的中位无进展生时间为20.0个月，1、3、5年无进展生存率分别为63.1%、43.7%和30.8%，两组差异无统计学意义(P=0.，图6)。图3倾向性评分匹配前SIB组和No?SIB组食管鳞癌患者的总生存曲线图4倾向性评分匹配前SIB组和No?SIB组食管鳞癌患者的无进展生存曲线图5倾向性评分匹配后SIB组和No?SIB组食管鳞癌患者的总生存曲线图6倾向性评分匹配前SIB组和No?SIB组食管鳞癌患者的无进展生存曲线3.不可手术食管鳞癌根治性放疗后的预后影响因素分析:对PSM后的样本进行单因素分析显示，病变部位、病变长度、T分期、N分期、TNM分期、同步放化疗、GTV和是否SIB?RT与不可手术食管鳞癌根治性放疗的预后有关(均P0.05，表2)。多因素Cox回归分析显示，病变部位、TNM分期、GTV和同步放化疗是不可手术食管鳞癌根治性放疗预后的独立影响因素(均P0.05，表3)PSM后的样本中位GTV为51.7cm3，因此按50cm3分层。在GTV≤50cm3的患者中，SIB组(例)和No?SIB组(例)患者的中位生存时间分别为34.7和30.3个月，5年生存率分别为42.6%和36.0%，差异无统计学意义(P=0.，图7)。在GTV50cm3的患者中，SIB组(例)和No?SIB组(例)患者的中位生存时间分别为16.2和20.1个月，5年生存率分别为22.7%和24.3%，差异无统计学意义(P=0.，图8)。图7GTV≤50cm3食管鳞癌患者中，SIB组和No?SIB组的总生存曲线图8GTV50cm3食管鳞癌患者中，SIB组和No?SIB组的总生存曲线4.不可手术食管鳞癌根治性放疗的不良反应:SIB组患者放射性食管炎的总发生率和放射性肺炎的总发生率、重症食管炎的发生率和重症放射性肺炎的发生率均低于No?SIB组，差异均有统计学意义(均P0.，表4)。
讨论
放疗是进展期食管癌的主要治疗手段，局部复发和转移是影响食管癌患者长期生存的重要因素。从理论上讲，增加放疗剂量可以提高局部控制率，降低局部复发率。早年受到放疗技术的限制，我国食管癌的放疗只能采用从头到尾仅有1个剂量的模式，或者序贯缩野加量的模式。随着IMRT技术的应用，使得肿瘤区和预防区同步加量成为可能。如何平衡放疗剂量增加的治疗获益与潜在风险，一直是困扰放疗科医师的难题。面对这一困境，SIB?RT应运而生。目前，美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)指南推荐同步放化疗的照射剂量为50.4Gy，主要是基于RTOG和两项前瞻性随机对照研究的结果[5?6]，但这两项研究均采用的是常规放疗技术，至今尚无采用3D?CRT或IMRT等新放疗技术的大样本前瞻性研究。3JECROG的多中心回顾性研究显示，在应用3D?CRT、IMRT技术和同步化疗药物后，我国食管鳞癌患者的5年总生存率达到了30.9%，中位生存时间为23个月[7]。在该研究的基础上，我们在本研究中进一步分析了采用SIB?RT技术治疗II~IVb期不可手术食管鳞癌的远期疗效。为了校正回顾性研究中偏倚因素的影响，对SIB组和No?SIB组患者进行基线PSM。PSM后，SIB组和No?SIB组除肿瘤部位差异有统计学意义之外，其他因素均衡。II~IVb期食管癌采用SIB?RT技术治疗后，5年总生存率为35.5%，与No?SIB组的31.6%相近，差异无统计学意义，且远高于RTOG早年报道的生存率(28%)[6]。这表明，食管鳞癌根治性放疗患者采用SIB?RT和非SIB?RT技术均能取得同样的疗效，而采用SIB?RT技术缩短了总治疗时间，未增加放射性肺炎和放射性食管炎的发生率。有研究显示，与3D?CRT和IMRT相比，SIB?RT治疗食管癌在保证计划靶区剂量为50.4Gy的前提下，能将GTV分别推量至67.2和64.8Gy[8?11]，证实在正常组织受照剂量无明显增加的情况下，SIB?RT能使肿瘤区域的受照剂量明显增高。王澜等[11]报道，例行根治性IMRT的食管癌患者，常规分割组和SIB?RT组的中位OS分别为18和22个月，常规分割组低于SIB?RT组，且生存曲线显示，随着随访时间的延长，SIB?RT组患者的生存优势愈加明显。本研究结果显示，PSM前后，SIB组和No?SIB组的OS和PFS差异均无统计学意义。考虑原因可能为入组患者年龄偏大，GTV较大，同步化疗的患者占28.7%，更重要的是同步加量的剂量不统一。因此，SIB?RT是否能使不可手术食管鳞癌患者获益，还需要前瞻性研究加以验证。但本研究结果至少可以表明，不可手术食管鳞癌患者SIB?RT后的长期生存不劣于常规分割放疗，并且SIB?RT可以缩短放疗的时间，节省资源。本研究结果显示，GTV是不可手术食管鳞癌患者预后的独立影响因素。Chen等[12]报道，原发肿瘤与转移淋巴结的总体积对行根治性放疗食管鳞癌患者的预后有显著影响。本研究入选的病例分期较晚，中位GTV达51.7cm3。分层分析显示，在GTV≤50cm3和GTV50cm3患者中，不同剂量方式放疗患者的预后差异均无统计学意义。但GTV≤50cm3的患者中，从生存曲线上看，1年后SIB组和No?SIB组的曲线有分开的趋势，提示肿瘤较小的患者有可能从SIB?RT中获益。临床上，GTV越大，肿瘤的横径越大，肿瘤外侵越明显，乏氧细胞越多，发生坏死的可能性越大，提高单次照射剂量发生穿孔、出血的风险越大。曾静等[13]对例根治性放疗食管癌患者的分析显示，当GTV45cm3时，放疗失败(局部未控制和远处转移)率高达30%。提示肿瘤较小的患者更适合行SIB?RT。本研究结果显示，SIB组无论放射性食管炎还是放射性肺炎的发生率均低于No?SIB组(均P0.)。低于2级的放射性食管炎和放射性肺炎，临床上一般无需特殊处理。而3级以上的急性放射性不良反应，需要及时对症治疗。本研究中，SIB组和No?SIB组的3级及以上放射性食管炎和放射性肺炎的发生率均较低。肖泽芬课题组SIB?RT研究的中期结果显示出了SIB?RT的安全性[14]。本研究为多中心回顾性研究，SIB组和No?SIB组患者的基线特征存在差异，所以我们通过PSM来消除混杂因素的影响，使研究结果更加可靠、可信。部分临床资料记录不够全面和详细，与治疗相关的一些不良反应，如血液学不良反应等，未能列入分析。综上所述，对于不可手术的局部晚期食管鳞癌，根治性SIB?RT治疗的预后不劣于No?SIB?RT，且能缩短治疗时间，未明显增加急性不良反应，是临床可选择的治疗方案之一。能否成为标准的治疗方案，还需要高级别前瞻性研究的证据支持。
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