陈奇勋教授首个食管癌免疫辅助疗法填补指南 [复制链接]

食管癌作为中国第六大癌症，多以鳞癌为主。由于缺乏有效早筛手段，大多数患者确诊时已经为局部晚期或转移性疾病。对于接受过新辅助治疗，以及手术后仍然有高复发风险的患者，目前尚缺乏有效、标准的辅助治疗方案。

近年来，免疫治疗在食管癌领域取得丰硕成果，从晚期食管癌后线起步，逐步向前线推进，终于在围手术期治疗领域成功立足。突破性的CheckMate-研究首度明确了免疫治疗在食管癌术后辅助治疗中的价值，并已于今年获FDA批准，成为全球首个食管癌免疫辅助疗法，也填补了临床指南中的重大空白，为医生带来了更多武器，也为患者带去了长期生存乃至治愈的新希望。

恰逢此次CSCO年会契机，本报特邀中国科医院胸外科主任陈奇勋教授进行访谈，深入解读食管癌围手术期免疫治疗的最新进展，为广大医者分享独到见解，推动我国食管癌防治水平的进一步发展。本文整理访谈内容如下，供读者交流。

标准新辅助放化疗为局晚期患者带来获益

远处转移疗效仍受限

目前，可切除局部晚期食管癌新辅助治疗的指南I级推荐标准方案为同步放化疗（CRT），主要基于荷兰的CROSS研究，以及国内NEOCRTEC研究的成果，证实了新辅助放化疗（nCRT）联合手术获益优于单纯手术，从而奠定了nCRT在局部晚期食管癌治疗中的地位。

而对于辅助治疗，目前临床上仍存在一定空白。放疗是否会带来获益仍缺乏充足证据支持；辅助化疗可实现腺癌患者获益，但目前所有证据都表明对鳞癌患者无总生存期（OS）获益，一方面是由于鳞癌对化疗敏感性较差，另一方面是术后患者一般状态和耐受力较差，无法耐受术后多次化疗，或只能低剂量化疗，影响疗效。

食管癌术后复发包括局部复发和远处复发。随着手术清扫范围扩大，近年来区域淋巴结转移复发率降低，但如肝、肺转移等远处转移以及一些淋巴结难以清扫的区域，转移概率仍然较高。淋巴结阳性是术后复发高危因素，转移数量超过4个的患者，往往存在远处转移，局部治疗效果不佳。此外，对于出现远处转移的局部晚期患者，同步放化疗可较好控制局部病灶，但对远处转移仍疗效有限。

总体而言，在现阶段的局晚期食管癌围手术期治疗模式下，nCRT可有效控制局部复发并提升R0切除率，但现有辅助治疗手段未能达到较好的消灭远处转移的作用，临床上存在未被满足的需求。

免疫辅助治疗大大延长DFS/DMFS

为食管癌辅助治疗增添新证

CheckMate-研究纳入既往接受过新辅助同步放化疗后序贯手术，达到R0切除，但术后有病理残留的患者。这一设计的主要考量，可能是对于术后病理完全缓解（pCR）的患者，本身预后较好，术后免疫辅助治疗的获益可能无法显著体现；而对于未实现pCR的患者，本身术后复发概率较高，且现阶段缺少标准的辅助治疗方案，临床需求更为迫切，免疫治疗的潜在获益也更为显著。若能进一步对患者进行分层，如区分存在少量和较多病理残留的患者，或可观察到更显著的疗效差异。

CheckMate-：研究设计

CheckMate-研究纳入名患者，按照2：1比例随机分配至纳武利尤单抗或安慰剂治疗组，主要研究终点为无病生存期（DFS）。研究结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗组DFS翻倍，达22.4个月，而安慰剂组为11.0个月（HR0.69,p=0.）,降低31%疾病复发或死亡风险。

CheckMate-：患者DFS

年ESMO大会公布的14个月最短随访结果显示，免疫治疗患者中位DFS为22.4个月，安慰剂组为10.4个月（HR0.67），获益结果长期持续；免疫治疗组中位无远处转移生存期（DMFS）可达29.4个月，安慰剂组为16.6个月（HR0.71），可降低29%远处转移或死亡风险，可见食管癌术后免疫辅助治疗对比现有标准可较好地控制远处转移。另外，亚组分析结果显示患者不论PD-L1表达状态均可获益，从数据上看，鳞癌患者的中位DFS比腺癌患者长10个月（29.7个月vs19.6个月），提示鳞癌患者免疫治疗获益可能更好。由此可见，纳武利尤单抗有望为在中国占绝对多数、但缺乏有效辅助治疗手段的食管鳞癌患者带来更多新的生存机会。CheckMate-作为免疫治疗在该领域首个III期大型随机对照临床研究（RCT），为食管癌术后辅助免疫治疗推荐提供了强有力的证据支持。

免疫辅助治疗降低复发风险

不影响术后生活质量

食管癌患者术后往往存在吻合口狭窄，或食管反流等现象，但随着手术方式的改善和进展，目前这类情况已较少发生；另外，食管癌手术切断迷走神经，导致吸收功能变差，胃肠蠕动加快，因此食管癌患者术后往往营养状态不良，体重偏轻，对以化疗为主的传统辅助治疗模式难以耐受。术后复发患者多尝试各种方式治疗，也容易引起精神高度紧张，降低生活质量。

CheckMate-研究显示，免疫治疗可延长患者无病生存期，且从基线期到53周，纳武利尤单抗和安慰剂治疗组的FACT-E总分、ECS、EQ-5D-3LVAS和EQ-5D-3L效用指数在大多数时间点均较基线有明显增加的趋势，两组无显著差异，提示纳武利尤单抗辅助治疗不影响患者术后生活质量；这主要也源自免疫辅助治疗良好的安全性，任意级别严重TRAEs发生率仅为8%（安慰剂组3%），大部分不良反应安全可控，最常见不良反应为疲倦、腹泻、皮疹、瘙痒等，类型和程度均可接受。

纳武利尤单抗辅助治疗获指南推荐

免疫新辅助可为未来发展方向

基于CheckMate-研究结果，纳武利尤单抗今年5月已在美国获批，成为全球首个食管癌辅助免疫疗法；年，CSCO指南也已将纳武利尤单抗首次纳入食管癌术后辅助治疗的推荐（IA类证据），这是目前指南纳入的首个食管癌围手术期免疫疗法，填补了临床上的空白地带，也为食管癌术后辅助治疗选择提供依据。

CSCO食管癌诊疗指南：术后辅助治疗

未来，免疫疗法在食管癌围手术期治疗中潜在的发展方向或为新辅助免疫治疗。未手术患者相比术后患者身体状态更好，免疫功能更强，现阶段也已有少量临床积累，显示将免疫联合化疗用于食管癌患者新辅助治疗，pCR率可达25%左右，虽然单纯看数值上相比nCRT偏低（约为40%左右），但前者在减少远处转移风险方面存在优势，可能带来更长期获益。目前食管癌免疫新辅助治疗仍以单臂临床研究为主，尚无对比免疫新辅助治疗与标准nCRT的大型临床试验开展，也期待未来可开展更多头对头研究，为食管癌新辅助治疗提供更多可选择方案和支持证据，惠及广大患者人群。

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