BetterorEqual？质子束放疗与光子束放疗的疗效及*副反应比较：大样本多病种回顾性分析与食管癌IIB期随机研究结果
翻译总结：杨颛搏
审核点评：翟医蕊、惠周光
文献一：局部晚期肿瘤同步放化疗中质子束与光子束放疗的比较
同步放化疗是多种局部晚期肿瘤的标准治疗模式。由于治疗强度大，同步放化疗不可避免的增加了严重并发症的发生率，部分可能会延长住院时间，甚至迫使治疗中断而影响疗效。与常规光子束放疗相比，质子束在保证肿瘤受照剂量的同时，可明显减少对正常组织的照射。且随着质子束放疗技术的进步和加速器购买、维护费用的减低，其临床应用逐步增加。本研究探索了通过质子束实施同步放化疗以减低治疗*性的可能。
本文为回顾性、非随机对照研究，纳入年1月1日至年12月1日在宾夕法尼亚大学医学中心因局部晚期肿瘤接受根治性同步放化疗的成年病人，共例。其中接受光子束照射的病人例，接受质子束照射的病人91例。所有病人共用一套计划系统、操作流程和剂量限制标准。
主要研究终点为治疗开始后90天内出现度及以上不良反应（CTCAEv4.0），定义为导致住院时间延长的严重不良反应。次要研究终点包括放疗结束时ECOG评分较放疗开始时增加、2度及以上不良反应（CTCAEv4.0）、DFS和OS。
全组病人基线特征如下表所示，在纳入的例病人中，男性95例（6%），中位年龄62岁。接受质子束放疗组病人平均年龄、Charlson-Deyo合并症指数均更高，但靶区外正常组织受照剂量更低。两组间靶区受照剂量、基线2级及以上*副反应和ECOG评分无差异。
治疗*副反应情况如下图所示。倾向评分加权分析结果提示，与光子束放疗组相比，质子束放疗组发生度及以上不良反应、2度及以上不良反应和ECOG评分恶化均更少。
两组病人生存情况如下如所示。质子束治疗组中位随访时间为.7年，光子束治疗组为4.2年。两组病人1年调整后DFS分别为70.0%vs67.%，年调整后DFS为45.9%vs48.5%。倾向评分加权Cox回归提示两组DFS无统计学差异（HR,0.84;95%CI,0.48-1.48;P=.55）。两组病人OS分析同样无统计学差异（HR,0.7;95%CI,0.8-1.9;P=.4）。
本研究结果提示，与光子束放疗相比，质子束放疗可以降低约2/严重*副反应发生率，且两组病人DFS、OS无显著差异。一方面，通过缩短住院时间，提高病人和护理人员的生产力，可部分抵消质子束放疗的高昂费用。另一方面，治疗*性的减低为更高强度的放化疗提供可能，最终可能转化为病人生存获益。此外，质子束放疗让高龄、合并症较多的病人能够接受更有效的综合治疗模式。本研究结论仍有待前瞻性临床试验进一步证实。
文献二：质子束放疗与调强放疗治疗局部晚期食管癌的随机IIB期临床试验
局部晚期食管癌的综合治疗在提高疗效的同时也增加了*副作用。大量研究提示与光子束放疗相比，质子束放疗计划的剂量分布优势可以更好地保护心脏、肺。但迄今为止，尚无足够证据证明质子束放疗的剂量学优势可以转化为临床获益或经济学获益。本研究旨在比较质子束和光子束放疗治疗局部晚期食管癌的有效性和安全性。
本研究为局部晚期食管癌的IIB期单中心开放标签非盲随机试验。入组年龄≥18岁、卡氏评分≥60分的初诊食管、食管胃交界和贲门癌的病人，病理类型包括腺癌和鳞癌，可接受同步放化疗，无严重合并症。入组前完成血液学检查、PET/CT及内镜检查。
入组病人1:1随机分组，应用Pocock-Simon法平衡组间以下因素：是否行诱导化疗、是否潜在可切除、分期（I/II期或III期）和组织学分型（鳞癌或腺癌）。
全组病人接受同步放化疗，化疗方案由医生决定，放疗剂量为50.4Gy/28f。放化疗后4-6周行PET/CT及内镜检查重新分期，符合手术条件的病人接受手术治疗。治疗结束后每-4月复查血、PET/CT或增强CT。
主要研究终点为*副反应总负荷（totaltoxicityburden,TTB）和无进展生存（PFS）。其中TTB为食管癌病人接受同步放化疗或手术治疗可能出现的多种并发症的累积严重程度。
次要研究终点包括：医生评价*副反应（CTCAEv4.0）、病人生活质量调查（EQ-5D-5L问卷）、总生存（OS）、手术病人的病理缓解程度、应用淋巴细胞计数评估放疗诱导免疫抑制、后期通过剂量学评估比较组间心肺受照剂量。
本研究应用贝叶斯分组序贯设计（Bayesiangroupsaquentialdesign），所需样本量更小，统计学效力更强。研究包含次期中分析，分别在获取%、50%、67%的预期临床信息时进行。每次期中分析时计算某种治疗模式平均TTB/PFS优于另一种模式的后验概率（posteriorprobability），并与前期确定的界值比较，若前者超过后者，停止入组。
本试验自年4月1日启动，至年5月27日（67%期中分析）锁定数据。入组情况如下图所示，位注册病人中有位进入随机分组，质子束治疗组7位病人有46位可纳入分析，调强治疗组72位病人有61位可纳入分析。
病人基线临床特征如下表所示。除质子束治疗组2位病人（分别在2次治疗后因坏死性筋膜炎死亡，在6次治疗后入组其他临床试验）外均完成同步放化疗，7位病人照射剂量50.4Gy（41.8-48.7Gy，光子组4位，质子组位）。两组病人接受化疗周期中位数均为5。51位病人接受手术治疗（光子组0位，质子组21位）。两组病人病理缓解率无统计学差异（29%-0%，P=.60）。两组病人术后住院中位时间均为8天（P=.48），但光子组平均住院时间为1天，质子组为8天。
在67%期中分析时，质子组平均TTB较光子组更低的后验概率为0.，超过试验设定的0.。下图（A）为每位病人在52周时间内累积TTB，根据治疗方式和是否手术分层。（B）为每位病人1种*副反应的分级。光子组病人后验平均TTB（9.9,95%最大后验密度26.2-54.9）为质子组（17.4,95%CI10.5-25.0）的2.倍。对手术病人，光子组术后并发症评分（19.1,95%CI7.-2.）为质子组（2.5,95%CI0.-5.2）的7.6倍。应用非计划频率检验（frequentisttest）比较组间TTB的P值为0.，比较术后并发症评分的P值为0.02。
两组病人*副反应事件数如下表所示，质子组心肺*性及术后并发症事件数更少，差别较大的包括房颤、无症状渗出、放射性肺炎、急性呼吸窘迫综合征和二次插管。DataSupplement：完成同步放化疗的病人，共有例5级事件，均为光子治疗组病人。
全组中位随访时间44.1个月，光子组年PFS为44.5%（95%CI,1.%-56.9%），质子组为44.5%（95%CI,28.8%-59.1%）。两组中位PFS分别为18.1个月和28.5个月（P=0.70）。质子组较光子组降低PFS的后验概率为0.58，提示两组无统计学差异。光子组和质子组中位OS分别为7.6个月和42.1个月，年OS为光子组为50.8%，质子组为51.2%（P=0.60）。
生活质量评估结果如下表所示，两组病人EQ-5D-5L指数与VAS评分均无统计学差异。
DataSupplement：两组病人基线淋巴细胞计数相似，同步放化疗期间，光子组淋巴细胞计数下降较质子组明显（第2//4/5周时P.05），出现4度淋巴细胞减低的频率更高（第4周时%v14%;第5周时52%v27%,上述P.05）。
DataSupplement：剂量分布分析提示两组GTV（46.1v44.8cm;P=.95）、PTV（.2v.1cm;P=.68）体积相似，但质子组GTV（52.6v52.Gy;P=.）、PTV（52.4v52.1Gy;P=.02）平均剂量更高。光子组肺照射剂量（V5,41.4%v19.7%;V.6%v8.4%;平均剂量,8.4v4.8Gy;上述P.）更高，心脏（19.8v11.Gy;P.）、肝脏（12.1v2.4Gy;P.）平均剂量更高，脊髓最大剂量（8.4v8.Gy;P=.47）相似。
本研究结果提示，与光子束调强治疗相比，质子束治疗显著降低TTB，两组PFS和生活质量无统计学差异。
质子组与光子组TTB差异包括同步放化疗*副反应和术后并发症，且术后并发症权重更高。质子束对正常组织照射剂量更低，可降低术后吻合口和心肺事件发生概率，减少术后住院时间。对手术经验相对不丰富的治疗中心，两组差异可能更明显。
不同于传统研究终点，TTB评价病人肿瘤治疗过程中各类*副反应累积结果，且对不同副反应赋予相应的权重，因此TTB适用范围更广。且TTB作为研究终点具有社会经济学意义。处理治疗副反应会增加医疗支出，因此较低的TTB可提高质子束放疗的成本效率。
生活质量方面，两组比较结果无统计学差异，可能原因包括：EQ-5D-5L不是应用于特定疾病/症状的问卷；尽管无统计学差异，光子组病人基线情况似乎较质子组更优；生活质量并非本研究的主要终点等。因此不能除外两组病人生活质量存在细微差异。
关于放疗诱导免疫抑制与疾病特异生存结果有待于长期随访，及NRG-GI更大样本量研究。本研究质子组中大部分病人接受被动散射质子放疗，目前许多中心已开展更先进的调强质子束放疗，其适形性较被动散射质子放疗更好，与光子束调强治疗的疗效及*副反应差别可能更大。
本研究为比较质子束放疗/光子束调强放疗治疗局部晚期食管癌的首个随机对照试验。与光子束调强放疗相比，质子束放疗可以降低局部晚期食管癌的治疗*副反应和术后并发症，降低TTB，但PFS相似。
点评：
质子治疗自其诞生之初，便被人寄以厚望。布拉格峰是否能将把患者的生存和生活质量带上另外一个顶峰，一直是人们
