周爱萍教授K药化疗在食管癌新辅助治疗 [复制链接]

今年9月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发布了KEYNOTE-研究随访10.8个月的第一次中期分析结果。结果显示，该研究已达到设立的主要终点和次要终点：PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）联合顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU），对比顺铂和5-FU一线治疗ECOGPS评分0或1的不可切除的局部晚期或转移性食管癌，在总生存（OS），无进展生存（PFS），肿瘤客观缓解率（ORR），肿瘤缓解持续时间(DOR）等方面都显示出具有统计学意义的改善，3-5级不良反应发生率与化疗相当。

KEYNOTE-研究设计

今年5月10日，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《年版食管癌诊疗指南》中，针对出现远处转移的PS评分在0-2之间的食管鳞癌（ESCC)和HER-2阴性食管腺癌的一线治疗仍然由含铂化疗方案主导，顺铂联合5-FU或卡培他滨或替吉奥的方案为I级专家推荐；而根治性同步放化疗方案则是不可切除局部晚期食管癌的标准治疗，在指南中获得I级专家推荐。

CSCO版食管癌诊疗指南：

转移性食管癌的一线治疗

CSCO版食管癌诊疗指南：

不可切除局部晚期食管癌的一线治疗

KEYNOTE-研究结果能否改写指南？K药+化疗能否成为不可切除局部晚期和转移性食管癌的一线标准治疗方案？近日全球首个PD-1单抗联合化疗用于肺癌新辅助治疗的III期临床研究获得阳性结果，K药+化疗是否也能在食管癌的新辅助治疗有所作为？

近日，本平台就KEYNOTE-研究结果的意义采访了中医院内科周爱萍教授。

局部晚期和转移性食管癌一线治疗的现状

周爱萍教授：转移性食管癌的治疗在过去几十年中发展十分缓慢，一线治疗仍以5-FU，或紫杉醇联合含铂化疗为主，有效率低，中位总生存不到一年；因此，约60%-70%的食管癌患者最终可能需要接受二线治疗,但二线治疗更是缺乏标准治疗方案，疗效不尽人意。

今年6月19日，我国国家药品监督管理局批准帕博利珠单抗（国内俗称为“K药”）和卡瑞利珠单抗这两个PD-1免疫检查点抑制剂用于二线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC），标志着我国食管癌治疗进入了免疫时代。但是免疫治疗通过重启人体免疫T细胞来抗击肿瘤，所以用在免疫系统更完善的早期患者疗效会更好。

KEYNOTE-研究结果显示，K药联合化疗一线治疗整体人群（不论PD-L1表达情况）带来的OS和PFS获益都要显著优于含铂化疗方案：

中位OS为12.4个月，较化疗组（9.8个月）有显著延长（HR=0.73，95%0.62~0.86；P0.），死亡风险降低27%；12个月OS为51%,相比化疗组（39%)提高了12%;

中位PFS为6.3个月，较化疗组（5.8个月）有显著延长（HR=0.65，95%CI0.55~0.76；P0.），疾病进展或死亡风险降低35%

KEYNOTE-:整体人群的OS和PFS获益

KEYNOTE-研究是全球首个也是目前唯一一个显示，PD-1免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌相比当前标准的含铂化疗方案可以带来显著OS、PFS、ORR、DOR获益的III期临床研究，其结果必将改变局部晚期或转移性食管癌食管癌一线治疗的临床实践，并改写各国指南。

K药+化疗方案用于食管癌各阶段治疗的前景可期

周爱萍教授：在KEYNOTE-研究中，K药+化疗方案的研究者评估的ORR（RECISTv1.1）达到了45.0%，把化疗组的ORR（29.3%）提高了54%（P0.）。在24个月时的肿瘤持续缓解人数是化疗组的3倍。

KEYNOTE-:整体人群的ORR和DOR

45%的ORR意味着有接近一半患者的肿瘤根据影像学评估可以缩小30%，这是一个非常重要的进步，因为高ORR预示着更优的预后，为治疗肿瘤负荷高的患者带来疗效和信心；同时，高ORR意味着肿瘤有降期的可能，从而增加手术切除的几率，而手术切除目前仍然是食管癌患者获得长期生存获益甚至治愈的一个最主要的手段。

另外，高ORR也为免疫用于新辅助治疗奠定了基础。虽然手术切除带来的五年生存率达到50%，但仍有一半的患者会出现复发。通过术前新辅助治疗来实现主要病理缓解（MPR），甚至完全病理缓解（pCR），对于降低复发意义重大。而高ORR是提升术前新辅助治疗有效率的一个必要的前提条件。

"免疫+"也要精准

周爱萍教授：在K药单药二线治疗局部晚期或转移性食管癌的III期临床研究KEYNOTE-中，PD-L1表达情况影响OS，PD-L1CPS≥10人群的OS获益程度要优于整体人群的获益。

KEYNOTE-：ESCC、PD-L1CPS≥10和整体人群OS

在PD-L1表达阳性人群的OS获益优势在卡瑞利珠单抗二线治疗中也有显现。

卡瑞利珠单抗治疗PD-L1表达阳性(TPS≥1%）的中国食管鳞癌患者，死亡风险降低42%（HR，0.58[95%CI,0.42-0.81])，而在PD-L1表达阴性人群中，死亡风险仅降低18%（（HR，0.82[95%CI,0.62-1.09])。

在KEYNOTE-研究中，虽然K药+化疗一线治疗方案为整体人群带来显著OS和PFS获益，无论PD-L1表达情况，但在PD-L1CPS≥10的ESCC和整体人群中的OS获益更明显。

在PD-L1CPS≥10的ESCC人群中K药联合化疗组的中位OS达到13.9个月，较化疗组的8.8个月显著延长（HR=0.57，95%CI0.43~0.75；P0.），死亡风险降低43%，优于ESCC人群的28%;

在PD-L1CPS≥10的ITT人群中，K药联合化疗组的中位OS达到13.5个月，较化疗组（9.4个月）有显著延长（HR=0.62，95%CI0.49~0.78；P0.），死亡风险降低38%，优于ITT人群的27%；

KEYNOTE-:整体人群、ESCC，PD-L1CPS≥10的ITT和ESCC人群的OS

所以在未来的食管癌临床实践中，使用免疫治疗之前，无论选择哪个PD-1单抗，只要有条件，都应该给予患者PD-L1的检测。这和当前在乳腺癌和胃癌治疗中要检测HER-2，在非小细胞肺癌中要检测EGFR或ALK等驱动基因突变是同样的道理。